Revista esclerosisRevista Española de esclerosis múltiple

Actualidad médica

Long-term effects of exposure to disease-modifying drugs in the offspring of mothers with multiple sclerosis: a retrospective chart review

Fragoso YD, Adoni T, Alves-Leon SV, Azambuja ND Jr, Barreira AA, Brooks JB, Carneiro DS, Carvalho MJ, Claudino R, Comini-Frota ER, Domingues RB, Finkelzstejn A, Gama PD, Giacomo MC, Gomes S, Goncalves MV, Grzesiuk AK, Kaimen-Maciel DR, Mendes MF, Morales NM, Morales RR, Muniz A, Papais-Alvarenga RM, Parolin MK, Ribeiro SB, Ruocco HH, Siquineli F, Tosta ED.
CNS Drugs 2013 November;27(11):955-61.

La esclerosis múltiple afecta fundamentalmente a mujeres en edad fértil. Hasta la fecha, la única recomendación en aquellas que pretenden quedar embarazadas es suspender los tratamientos modificadores de la enfermedad. Esto se debe a la preocupación sobre el efecto de los tratamientos en la descendencia. En este trabajo se pretende evaluar el efecto a largo plazo sobre los niños de la exposición materna a los tratamientos modificadores de la enfermedad. Se realiza un estudio retrospectivo, incluyendo un grupo de mujeres que no habían estado expuestas a tratamiento al menos los tres meses antes de la concepción y durante el embarazo completo y otro grupo de pacientes que habían estado expuestas al menos dos semanas a tratamientos modificadores (interferón beta o glatirámero) durante su gestación. Las mujeres participantes en el estudio tenían niños con edad media de 6,6 años. No se encontró un patrón de complicaciones o efectos adversos relacionados con el tratamiento en los niños de madres expuestas durante el embarazo. El perfil de diagnósticos relevantes en estos niños fue similar a los niños con madres no expuestas al tratamiento.

Early development of anti-natalizumab antibodies in MS patients

Oliver-Martos B, Órpez-Zafra T, Urbaneja P, Maldonado-Sanchez R, Leyva L, Fernández O.
Journal of Neurology 2013 September;260(9):2343-7.

El propósito de este estudio es monitorizar el desarrollo de anticuerpos anti-natalizumab para determinar el momento de su aparición, al estar su presencia relacionada con la reducción en la eficacia del tratamiento y el aumento de efectos adversos. Se incluyeron 134 pacientes, determinando mensualmente los anticuerpos anti-natalizumab mediante ELISA durante el primer año de tratamiento, y posteriormente realizando otra determinación a los 18 meses. El 15,7% de los pacientes fueron positivos, siendo el 7,5% transitoriamente positivos y el 8,2% positivos de forma persistente. La primera aparición de estos anticuerpos se produce tras el primer mes de tratamiento en el 72% de los pacientes positivos, tras el segundo mes en el 18% y tras el tercero en el 9,7%. En ninguna ocasión se detectaron anticuerpos por primera vez tras la cuarta infusión del tratamiento. Estos datos pueden resultar de utilidad a la hora de estandarizar el seguimiento de estos pacientes para minimizar los riesgos y optimizar la eficacia del tratamiento.

A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder

Kim SH, Huh SY, Lee SJ, Joung A, Kim HJ
JAMA Neurology 2013 September 1;70(9):1110-7.

Se presentan los datos de seguimiento a cinco años del tratamiento con rituximab en pacientes con neuromielitis óptica, que proporcionan datos de seguridad y eficacia a largo plazo. Se recogen de forma retrospectiva 30 pacientes con NMO o enfermedades del espectro de la NMO en un centro de referencia de enfermedades desmielinizantes. Tras una terapia de inducción se administra una infusión única de rituximab (375 mg/ m2 ) de mantenimiento cada vez que las células CD27+ de memoria B en los mononucleares de sangre periférica excedan del 0,05% en los primeros dos años y del 0,1 % posteriormente. Se recogieron la tasa anualizada de brotes, la discapacidad (EDSS), el cambio en los anticuerpos anti-acuaporina 4 y la seguridad del rituximab. De 30 pacientes, 26 (87%) mostraron una marcada reducción en la tasa anualizada de brotes durante los cinco años (pretratamiento 2.4 vs postratamiento 0.3). Dieciocho de los pacientes (60%) quedaron libres de brotes tras el tratamiento con rituximab. En 28 (93%) de los pacientes la discapacidad mejoró o se estabilizó. No aparecieron efectos adversos graves diferentes durante el seguimiento. El tratamiento repetido con rituximab en pacientes con enfermedades del espectro de la NMO durante un periodo de cinco años, empleando una dosificación individualizada de acuerdo a la frecuencia de reaparición de las células CD27+ conduce a una respuesta clínica mantenida sin efectos adversos nuevos.

L-Selectin is a possible biomarker for individual PML risk in natalizumab-treated MS patients

Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Posevitz V, Breuer J, Göbel K, Windhagen S, Brochet B, Vermersch P, Lebrun-Frenay C, Posevitz-Fejfár A, Capra R, Imberti L, Straeten V, Haas J, Wildemann B, Havla J, Kümpfel T, Meinl I, Niessen K, Goelz S, Kleinschnitz C, Warnke C, Buck D, Gold R, Kieseier BC, Meuth SG, Foley J, Chan A, Brassat D, Wiendl H.
Neurology 2013 September 3;81(10):865-71.

Encontrar biomarcadores para identificar aquellos pacientes en tratamiento con natalizumab con riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva es un objetivo prioritario. En este trabajo se reclutaron pacientes de 10 centros de Europa y EEUU. De 289 pacientes con EM, 224 habían sido tratados con natalizumab (18-80 meses), 21 con otros tratamientos inmunomoduladores y 28 no tratados. Se analizaron muestras de 16 pacientes tratados con natalizumab con LMP. De ocho de estos pacientes existían muestras previas al diagnóstico de LMP. Se analizaron también diez pacientes con LMP no tratados con natalizumab y 31 controles sanos emparejados por edad y sexo. El porcentaje de células CD4+ que expresan 1-selectina fue significativamente menor en pacientes tratados largo tiempo con natalizumab (40,2%) respecto a los no tratados (47,2%; p=0.016) o los contro les (61,0%; p<0.001). Un porcentaje inusualmente bajo de expresión de 1-selectina (4,6%) se encontró en las muestras de sangre previas al diagnóstico de los pacientes que más tarde desarrollaron LMP, con diferencia muy significativa respecto a los que no desarrollaron esta enfermedad (p≤0.0001). Estas muestras fueron obtenidas entre 4 y 26 meses antes del diagnóstico de LMP. El porcentaje de linfocitos T CD4 que expresan 1-selectina podría proporcionar un muy necesitado biomarcador para el riesgo individual de desarrollar LMP.

Group exercise training for balance, functional status, spasticity, fatigue and quality of life in multiple sclerosis: a randomized controlled trial

Tarakci E, Yeldan I, Huseyinsinoglu BE, Zenginler Y, Eraksoy M.
Clinical Rehabilitation 2013 September;27(9):813-22.

Se realiza un estudio randomizado, simple ciego, para determinar la eficacia de un entrenamiento con ejercicio en grupo sobre el equilibrio, el nivel funcional, la espasticidad, la fatiga y la calidad de vida en los pacientes con EM. El grupo activo completó un programa de ejercicio en grupo de 12 semanas bajo supervisión de un fisioterapeuta. El grupo control se incluyó en la lista de espera. El objetivo principal del estudio fueron los resultados en la Berg Balance Scale (BBS), 10-metre walk test (10-MWT), 10-steps climbing test y como secundarios los resultados en la Modified Ashworth Scale, Fatigue Severity Scale (FSS) y Multiple Sclerosis International Quality of Life. 99 pacientes completaron el estudio. Se encontró mejoría significativa en todas las medidas del estudio en el grupo de ejercicio (n=51; p<0.01). En el grupo control (n=48) hubo empeoramiento en la BBS y el 10-metre walk test (p=0.002; p=0.001) y un aumento significativo en la FSS (p=0.002). La BBS aumentó 4.33 en el grupo activo, mientras que disminuyó 2.33 en el control. La duración del 10-MWT disminuyó en 2.72 segundos en el grupo de ejercicio y aumentó 1.44 en el control. Al comparar los cambios intergrupos, tanto los objetivos primarios como secundarios mostraron una mejoría significativa a favor del grupo de ejercicio tras el entrenamiento (p<0.05). Este estudio muestra que el ejercicio en grupo supervisado es efectivo para mejorar el ejercicio, el estatus funcional, la espasticidad, la fatiga y la calidad de vida en pacientes con EM moderada, sin empeoramiento en su situación clínica.

Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study

Selmaj K, Li DK, Hartung HP, Hemmer B, Kappos L, Freedman MS, Stüve O, Rieckmann P, Montalban X, Ziemssen T, Auberson LZ, Pohlmann H, Mercier F, Dahlke F, Wallström E.
Lancet Neurology 2013 August;12(8):756-67.

Siponimod es un modulador selectivo del tipo 1 y tipo 5 del receptor esfingosina 1-fosfato de posología oral, con una semivida que conduce a la eliminación en 7 días. Se pretende determinar la relación dosis-respuesta de siponimod en cuanto a sus efectos en la actividad de las lesiones cerebrales en RM y caracterizar la seguridad y tolerabilidad en los pacientes con EMRR. Se trata de un estudio fase 2, doble ciego, con rango de dosis adaptativo. Se reclutaron adultos de 18-55 años con EMRR, en 73 centros de Europa y América del Norte. Se trataron dos cohortes de pacientes por separado, con un análisis intermedio a los tres meses. Se randomizaron los pacientes de la cohorte número uno para recibir siponimod 10 mg, 2 mg, 0.5 mg o placebo (1:1:1:1) una vez al día durante 6 meses. Los pacientes de la cohorte número dos se randomizaron para recibir siponimod 1.25 mg, siponimod 0.25 mg o placebo (4:4:1) una vez al día durante tres meses. La randomización fue realizada por un sistema automatizado central, manteniendo el ciego para pacientes e investigadores. El objetivo primario fue la relación dosis-respuesta, evaluada mediante el porcentaje de reducción en el número mensual de lesiones activas a los tres meses para siponimod respecto a placebo. Este objetivo se analizó mediante un procedimiento de comparación múltiple en todos los pacientes con al menos una RM a los tres meses. Se evaluó la seguridad en todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco. Entre 30 de marzo de 2009 y 22 de octubre de 2010 se reclutaron 188 pacientes en la cohorte uno y 109 pacientes en la cohorte 2. Se encontró una relación dosis-respuesta (p=0.0001) entre las cinco dosis de siponimod, con una reducción de las lesiones activas a los tres meses comparando con placebo del 35% (95% IC 17-57) para siponimod 0.25 (51 pacientes); 50% (29-69) para siponimod 0.5 mg (43 pacientes); 66% (48-80) para siponimod 1.25 (42 pacientes); 72% (57-84) para siponimod 2 mg (45 pacientes) y 82% (70-90) para siponimod 10 mg (44 pacientes). En los pacientes tratados durante 6 meses, 37 (86%) de los 43 pacientes que recibieron siponimod 0.5 mg tuvieron efectos adversos (ocho de ellos serios), así como 48 (98%) de los 49 que recibieron siponimod 2 mg (cuatro serios), 48 (96%) de los 50 que recibieron siponimod 10 mg (tres serios) y 36 (80%) de los 45 controles (ninguno serio). Para los individuos tratados durante tres meses, 38 (74%) de los 51 que recibieron siponimod 0.25 tuvieron efectos adversos (ninguno serio), así como 29 (69%) de los 42 que recibieron siponimod 1.25 (dos serios) y 13 (81%) de los 16 controles (ninguno serio). El efecto terapéutico del siponimod en la actividad de las lesiones en RM y su tolerabilidad en la EMRR garantiza la continuidad de la investigación en ensayos fase III.

Results from the 5-year, phase IV RENEW (Registry to Evaluate Novantrone Effects in Worsening Multiple Sclerosis) study

Rivera VM, Jeffery DR, Weinstock-Guttman B, Bock D, Dangond F.
BMC Neurology 2013 July 11;13(1):80.

El RENEW (Registry to Evaluate Novantrone Effects in Worsening Multiple Sclerosis) es un estudio fase IV a cinco años en el cual se evalúa la seguridad a largo plazo del tratamiento con mitoxantrona en una cohorte de pacientes de Estados Unidos con EM secundaria progresiva (SP), progresiva con brotes (PR) y recurrente-remitente (RR) muy activa. Se trataron 509 pacientes (395 SP, 81 RR y 33 PR) en 46 centros, cada 3 meses según protocolo. Se realizó analítica y monitorización cardiaca durante la fase de tratamiento cada tres meses y después anualmente, durante cinco años. De los pacientes, 172 (33,8%) completaron el estudio (tratamiento + seguimiento) y 337 no. Se encontró reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del 50% en 27 pacientes durante la fase de tratamiento (5,3%; n=509) y en 14 durante el seguimiento anual (5,6%; n=250). Aparecieron síntomas y signos de fallo cardiaco congestivo en 10 pacientes (2%, seis durante el tratamiento y cuatro en el seguimiento). En análisis post-hoc se observó que la dosis total acumulada es el principal factor de riesgo asociado a cardiotoxicidad. Tres pacientes (0,6%) presentaron leucemia relacionada con el tratamiento. Durante la fase de tratamiento presentaron amenorrea persistente el 22% (28/128) de las mujeres con reglas regulares al inicio y el 51% (25/49) de las que presentaban reglas irregulares previamente. En el seguimiento anual desarrollaron amenorrea persistente el 5% (4/73) de mujeres con reglas regulares. Los resultados del estudio RENEW fueron consistentes con el perfil de seguridad del fármaco, aportando información adicional sobre seguridad a largo plazo en el tratamiento con mitoxantrona en la EM.

Transdermal application of myelin peptides in multiple sclerosis treatment

Walczak A, Siger M, Ciach A, Szczepanik M, Selmaj K.
JAMA Neurology 2013 July 1:1-6.

Se presentan los datos de un estudio a un año, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la aplicación transdérmica de péptidos de la mielina en pacientes con EMRR. Se reclutaron treinta pacientes de 18 a 55 años, a los que se les aplicó un parche cutáneo (1 mg) con una mezcla de tres péptidos de la mielina (MBP85-99, MOG35-55 y PLP142-155). Se analizaron el número total de lesiones activas con captación de gadolinio por estudio y paciente, el volumen medio de las lesiones captantes, el número acumulado de lesiones nuevas en T2, y el cambio de volumen lesional en T1 y T2 del inicio al final del estudio. Además, la tasa anual de brotes en el año del estudio, la proporción de pacientes libres de brotes y la proporción de pacientes con empeoramiento mantenido (3 meses) en la discapacidad medida por la escala EDSS en el mes 12. Todos los pacientes completaron el estudio. Comparado con el placebo, el tratamiento mostró una reducción del 66,5% en el número acumulado de lesiones captantes (p=0.02) durante los 12 meses del estudio. La tasa anual de brotes en los pacientes tratados fue significativamente menor comparada con la del grupo placebo (0.43 vs 1.4; p=0.007). El tratamiento con el parche de péptidos de la mielina fue bien tolerado, y no se recogió ningún efecto adverso grave. En los pacientes con EMRR el tratamiento con un parche cutáneo de péptidos de mielina redujo significativamente las medidas de actividad de la enfermedad, tanto clínicas como de resonancia, y fue seguro y bien tolerado.

Natalizumab may reduce cognitive changes and brain atrophy rate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, non-randomized pilot study

Portaccio E, Stromillo ML, Goretti B, Hakiki B, Giorgio A, Rossi F, De Leucio A, De Stefano N, Amato MP.
European Journal of Neurology 2013 June;20(6):986-90.

En este estudio piloto prospectivo, no randomizado se analiza la posible eficacia del tratamiento con natalizumab frente a interferón beta en el déficit cognitivo en los pacientes con EM. Se incluyeron 12 pacientes tratados con natalizumab y 14 con IFNB. Se realizó evaluación cognitiva basal y durante el seguimiento mediante el Rao´s Brief Repeatable Battery. A todos los pacientes se les realizó RM analizando el volumen lesional en T2, el volumen neocortical, el volumen normalizado cerebral y el porcentaje de cambio del volumen cerebral. Tras un seguimiento medio de 1.5 años, el número medio de test con deterioro cognitivo fue significativamente menor en los pacientes tratados con natalizumab (0.7±0.7 vs 1.7±1.4; p=0.031). El porcentaje de cambio del volumen cerebral fue significativamente menor en el grupo tratado con natalizumab que el observado en los pacientes tratados con interferón (-0.51%±0.47% vs -1.18%±0.98%; p=0.050). Estos resultados sugieren un potencial efecto beneficioso del tratamiento con natalizumab en la función cognitiva de los pacientes con EM, posiblemente mediado por una reducción de la atrofia cerebral.

Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders: an open-label ilot study

Sean J Pittock, Vanda A Lennon, Andrew McKeon, Jay Mandrekar, Brian G Weinshenker, Claudia F Lucchinetti, Orna O’Toole, Dean M Wingerchuk
Lancet Neurology 2013 June;12(6):554-62

La activación del complemento tras la unión de un autoanticuerpo IgG contra la aquaporina 4 e piensa que es el mayor determinante de la inflamación del sistema nervioso y la lesión trocitaria en la neuromielitis óptica. El objetivo de este estudio es investigar el uso de eculizumab en los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica. Se reclutaron pacientes de dos centros en Estados Unidos en un estudio abierto entre octubre de 2009 y noviembre de 2010. Los pacientes eran positivos para los anticuerpos antiacuaporina 4, tenían al menos 18 años, tenían una enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica y habían tenido al menos dos brotes en los seis meses previos o tres en los doce meses previos. Se les administró la vacuna antimeningocócica en la visita de screening y dos semanas después iniciaron el tratamiento con eculizumab. Recibieron 600 mg de eculizumab IV semanalmente durante cuatro semanas, 900 mg en la quinta semana y después 900 mg cada dos semanas durante 48 semanas. Los dos objetivos primarios fueron la eficacia (medida mediante el número de brotes) y la seguridad. Los objetivos secundarios fueron la discapacidad (medida mediante la EDSS), capacidad de de ambulación (Hauser Score) y agudeza visual. Se realizaron visitas de seguimiento en la semana 6 y los meses 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y 3 y 12 meses tras la discontinuación. Se realizó exploración neurológica completa y un cuestionario de efectos adversos. Se incluyeron 14 pacientes, todos mujeres. Tras 12 meses de tratamiento con eculizumab, 12 de ellos permanecían libres de brotes. El número medio de brotes por año cayó desde tres en el año previo al tratamiento (rango de dos a cuatro) a cero (rango de cero a uno) durante el tratamiento (p<0.0001). Ningún paciente presentó empeoramiento de la discapacidad en ninguna escala. La puntuación media en la escala EDSS mejoró de 4.3 (rango de 1.0 a 8.0) hasta 3.5 (rango de 0-8.0), con p=0.0078. Dos pacientes mejoraron dos puntos y tres un punto en el Hauser Score, el resto de los pacientes permaneció estable. La agudeza visual mejoró un punto en al menos un ojo en cuatro pacientes y dos puntos en otro paciente, sin cambios en el resto. Un paciente sufrió una sepsis meningocócica y una meningitis estéril dos meses tras la primera dosis de eculizumab, pero reinició el tratamiento tras recuperarse por completo. No aparecieron otros efectos adversos importantes relacionados con el tratamiento. En los doce meses tras la discontinuación del tratamiento se recogieron ocho brotes en cinco pacientes. El tratamiento con eculizumab reduce de forma significativa la frecuencia de los brotes y estabiliza o mejora las medidas de discapacidad neurológica en los pacientes con enfermedad agresiva del espectro de la neuromielitis óptica, con buena tolerancia. Será necesario continuar explorando el efecto del eculizumab en estos pacientes en estudios randomizados de mayor tamaño.

Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple sclerosis patients with optic neuropathy

Horton L, Conger A, Conger D, Remington G, Frohman T, Frohman E, Greenberg B.
Neurology 2013 May 14;80(20):1862-6.

Se presentan los datos de un estudio a 10 semanas randomizado, doble ciego, cruzado contra placebo para evaluar la eficacia del tratamiento con 4-aminopiridina (4-AP) en pacientes con neuritis óptica (NO). Además, se pretende evaluar si podría esperarse una mayor respuesta de pacientes con determinados resultados de P100 o de espesor de capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL). Todos se realizaron Potenciales evocados visuales, tomografía de coherencia óptica y agudeza visual (AV) antes de empezar cada periodo de cinco semanas y tras acabar. Globalmente los pacientes tenían P100 más rápidas con 4-AP frente a placebo. Un subgrupo de pacientes presentó mejoría de AV con la 4-AP. Los ojos con RNFL entre 60 y 80 μm tenían la mejor tasa de respuesta. La 4-aminopiridina resulto eficaz para mejorar la visión en pacientes con NO desmielinizante. Serán necesarios más estudios para analizar los parámetros que detecten la población que va a responder al tratamiento, debiendo incluir en los criterios de inclusión parámetros de tomografía de coherencia óptica. Este estudio proporciona evidencia clase IV para el tratamiento con 4-AP para mejorar la agudeza visual en ciertos pacientes con neuritis óptica (RNFL 60- 80 μm).

Fingolimod reduces recurrence of disease activity after natalizumab withdrawal in multiple sclerosis

Havla J, Tackenberg B, Hellwig K, Meinl I, Krumbholz M, Seitz F, Eienbröker C, Gold R, Hohlfeld R, Kleiter I, Kümpfel T.
Journal of Neurology 2013 May;260(5):1382-7.

Se evalúa la reaparición de la actividad clínica durante el primer año tras cambiar de natalizumab a fingolimod en pacientes con EMRR. Se recoge el número de brotes y la tasa anualizada de brotes antes, durante y tras la discontinuación de natalizumab, comparando un grupo de 10 pacientes que permaneció sin tratamiento con un grupo de 26 que inició fingolimod en las siguientes 24 semanas. El seguimiento medio tras la discontinuación fue de 55,1 semanas. En un subgrupo de 20 pacientes se determinó la presencia de lesiones cantantes en RM. Once pacientes (42%) del grupo de fingolimod y siete (70%) del grupo sin tratamiento presentaron uno o más brotes durante el seguimiento (p<0.05). Se encontraron lesiones con captación en 1 de 11 (9%) pacientes con fingolimod y 6 de 9 (67%) sin tratamiento (p<0.05). los pacientes que iniciaron fingolimod menos de 12 semanas tras discontinuar el natalizumab (n=9) mostraban tendencia a presentar una tasa de brotes anualizada menor que aquellos que empezaron tras más de 12 semanas. La mayoría de los brotes en el grupo de fingolimod aparecieron antes de iniciarlo, o en las primeras 8 semanas. Según esto, fingolimod reduce la reactivación clínica en los pacientes tras suspender natalizumab, mostrando la tasa de brotes tendencia a depender del intervalo de tiempo entre tratamientos.

Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosis

Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, Milos RI, Steiner I, Penzien J, Hellwig K, Pitarokoili K, Storm van’s Gravesande K, Karenfort M, Blaschek A, Meyer A, Seidl R, Debelic D, Vass K, Prayer D, Kristoferitsch W, Bayas A.
JAMA Neurology 2013 April;70(4):469-75.

Se analizan datos del uso de natalizumab en población pediátrica en once centros de neurología pediátrica en Alemania y Austria. En total se recogen 20 pacientes que iniciaron el tratamiento con natalizumab por debajo de los 18 años. De estos, 19 estaban en tratamiento con terapias modificadoras de primera línea. La edad media fue de 16,7 años, y el tiempo de evolución de la enfermedad de 18 meses. Se recogieron la tasa de brotes anualizada, la EDSS, el número de lesiones nuevas en T2 y de lesiones con captación, efectos adversos, prevalencia de anticuerpos antinatalizumab y positividad o no al virus JC. El tratamiento se asoció con una reducción en la tasa anualizada de brotes (3.7 previo, 0.4 posterior, p< 0.001), EDSS media (2 sin tto., vs 1 con tto, p<.02) y número medio de lesiones nuevas en T2 por año (7.8 frente a 0.5, p<0.001). Dos pacientes desarrollaron títulos altos de anticuerpos neutralizantes contra natalizumab y suspendieron el tratamiento. Los efectos adversos incluyeron cefalea, astenia, infecciones e hipersensibilidad. Aparecieron resultados anormales de laboratorio en 8 pacientes. Se encontraron anticuerpos contra el virus JC en 5/13 pacientes. Tras discontinuar el tratamiento, reaparecieron los brotes en 6/8 pacientes dentro de los 6 meses siguientes.

Natalizumab Therapy for Highly Active Pediatric Multiple Sclerosis

Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, Milos RI, Steiner I, Penzien J, Hellwig K, Pitarokoili K, Storm Van’s Gravesande K, Karenfort M, Blaschek A, Meyer A, Seidl R, Debelic D, Vass K, Prayer D, Kristoferitsch W, Bayas A.
JAMA Neurology 2013 February 18:1-7.

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado eficaz contra la EMRR en adultos. Aquí se presentan los datos de un estudio retrospectivo para valorar su uso en edad pediátrica. Se recogen datos de once centros de neurología y neuropediatría en Alemania y Austria. Un total de 20 pacientes con EM recibieron tratamiento con natalizumab antes de los 18 años de edad. De estos, 19 estaban en tratamiento con fármacos modificadores de primera línea. La edad media al inicio fue de 16,7 años, y el tiempo de evolución de la enfermedad al inicio del tratamiento de 18 meses. El tratamiento con natalizumab se asoció con una reducción en: tasa anualizada de brotes (3,7 respecto a 0,4, P<0.001), EDSS media (2 frente a 1, p<0.02) y media de nuevas lesiones en T2 por año (7,8 frente a 0,5; p<0.001). Dos pacientes desarrollaron títulos altos de anticuerpos neutralizantes frente a natalizumab y tuvieron que suspender el tratamiento. Los efectos adversos incluyeron cefalea, astenia, infecciones e hipersensibilidad. En ocho pacientes se encontraron resultados anormales en los análisis. Los anticuerpos anti Virus JC fueron positivos en 5 de 13 pacientes. Tras detener el tratamiento, apareció actividad clínica en 6 de 8 pacientes, dentro de los primeros seis meses. Según estos datos, natalizumab puede ser seguro y eficaz en los pacientes pediátricos con EM no controlada.

Clinical relevance of differential lymphocyte recovery after alemtuzumab therapy for multiple sclerosis

Cossburn MD, Harding K, Ingram G, El-Shanawany T, Heaps A, Pickersgill TP, Jolles S, Robertson NP.
Neurology 2013 January 1;80(1):55-61.

La recuperación de los niveles normales de linfocitos tras el tratamiento con alemtuzumab es muy variable, con diferencias en cuanto a la duración de la eficacia clínica. Se siguieron 56 pacientes durante una media de 39,5 meses tras el tratamiento con alemtuzumab, con evaluaciones clínicas, analíticas y de RM. La duración y el grado de recuperación de CD4, CD8 y CD19 se correlacionaron con la reaparición de la actividad clínica (brotes o progreso de la discapacidad) y con las lesiones con captación o nuevas en T2 en RM. En el 14% de los pacientes reapareció actividad clínica. El tiempo medio para la reconstitución de los CD19, CD8 y CD4 fue de 6, 10 y 36 meses, respectivamente. No había diferencias en la recuperación de CD19 y CD8 entre pacientes con y sin actividad. En cambio, los pacientes con enfermedad activa mostraban una recuperación acelerada de los niveles de CD4 (p=0.001) con diferencia en las cifras absolutas de CD4 a los 24 meses (p=0.009). Cifras de CD4 menores de 388.5x106 cel/mL se relacionan con la estabilidad en RM. La recuperación de los linfocitos tras el tratamiento con alemtuzumab podría ser un biomarcador eficaz para predecir la actividad clínica, con implicaciones en los protocolos de tratamiento.

Effect of glatiramer acetate on disease reactivation in MS patients discontinuing natalizumab

Rossi S, Motta C, Studer V, De Chiara V, Barbieri F, Monteleone F, Fornasiero A, Coarelli G, Bernardi G, Cutter G, Stüve O, Salvetti M, Centonze D.
European Journal of Neurology 2013 January;20(1):87-94.

Los pacientes con EM que suspenden el tratamiento con natalizumab tienen riesgo de reactivación de la actividad de la enfermedad. Se presentan los datos de un estudio multicéntrico, abierto, no randomizado, prospectivo para analizar la eficacia y efectividad del tratamiento con acetato de glatirámero en pacientes con EM tras el cese de natalizumab. Se incluyeron 40 pacientes con EMRR que nunca habían recibido acetato de glatirámero y que suspendieron natalizumab tras 12-18 meses. Se inició acetato de glatirámero 4 semanas tras la suspensión del natalizumab. El 62,5% de los pacientes no habían tenido brotes un año tras el cambio. La tasa anualizada de brotes y el tiempo hasta un brote fueron significativamente menores que antes del periodo con natalizumab. La frecuencia de brotes era menor en aquellos pacientes con ≤2 brotes el año previo al natalizumab. No hubo evidencia de repunte de la enfermedad en la RM. Además, la EDSS y el MSFC se mantuvieron estables en los pacientes. Tras la discontinuación del natalizumab, doce meses de tratamiento con acetato de glatirámero resultó seguro y bien tolerado, reduciendo el riesgo de reactivación/repunte de la actividad de la enfermedad.

Natalizumab strongly suppresses cortical pathology in relapsing-remitting multiple sclerosis

Rinaldi F, Calabrese M, Seppi D, Puthenparampil M, Perini P, Gallo P.
Multiple Sclerosis 2012 December;18(12):1760-7.

Este trabajo pretende analizar la eficacia del tratamiento con natalizumab para detener la progresión de la patología cortical en los pacientes con EM. Un total de 120 pacientes con EMRR participaron en un ensayo prospectivo. 35 recibieron natalizumab, 35 interferón o acetato de glatirámero y 35 ningún tratamiento. 40 controles sanos fueron la población de referencia. Se realizó una evaluación clínica y con RM, basal y a los dos años. El tratamiento con natalizumab redujo de forma significativa la acumulación de nuevas lesiones corticales (0.2±0.6, rango de 0-3) comparado con los agentes inmunomoduladores (1.3±1.1, rango 1-6; p=0.001) y los no tratados (2.9±1.5, rango 1-8; p<0.001). El porcentaje de pacientes con lesiones corticales nuevas fue también menor en el grupo de natalizumab (20%) frente a los otros (68% y 74,2%; p<0.001 para ambas comparaciones). Además, la progresión de la atrofia cortical también se redujo significativamente con natalizumab (1,7%) frente a inmunomodulador (3,7%, p=0.003) y sin tratamiento (4,6%, p<0.001). Por último, el porcentaje de pacientes libres de actividad en el grupo de natalizumab fue menor (51,4%) frente a los otros dos grupos: inmunomoduladores (18%, p=0.001) y no tratados (5,7%, p<0.001). El tratamiento con natalizumab demuestra reducir de forma significativa la acumulación de lesiones y la progresión de la atrofia cortical en pacientes con EMRR. Además de apoyar el origen inflamatorio de la patología cortical en la EM, este trabajo resalta el impacto del tratamiento con natalizumab sobre este aspecto de la enfermedad.

Early predictors of non-response to interferon in multiple sclerosis

Horakova D, Kalincik T, Dolezal O, Krasensky J, Vaneckova M, Seidl Z, Havrdova E.
Acta Neurologica Scandinavica 2012 December;126(6):390-7.

Este trabajo intenta identificar los marcadores precoces clínicos y de RM de falta de respuesta al interferón en la EM. En 172 pacientes con EMRR tratados con interferón beta se evalúa la discapacidad y su progresión, el índice de brotes (combinando frecuencia e intensidad), el cambio en el volumen cerebral, la fracción parenquimatosa cerebral, el número de lesiones nuevas en T2 y el volumen lesional en T1 y T2 durante el primer año de tratamiento. Se considera falta de respuesta al tratamiento la progresión sostenida de la discapacidad o un índice de brotes superior a 1 en los siguientes cinco años. Se ajustan los resultados por edad, género, duración de la enfermedad y cambios en el tratamiento. Noventa pacientes se consideraron no respondedores a interferón en los años 2 a 6 de tratamiento. Los pacientes que en el primer año presentan ≥1 lesiones nuevas en T2 y un índice de brotes ≥2 (odds ratio ≥5.7) o aquellos con ≥3 nuevas lesiones en T2 independientemente del número de brotes (odds ratio = 3) tienen un riesgo significativamente mayor de ser no respondedores en el futuro. En los pacientes con EM en tratamiento con interferón, el número de lesiones nuevas en T2 y el índice de brotes en el primer año predicen el riesgo individual de ser no respondedores al tratamiento en los siguientes cinco años.

Switching therapy from natalizumab to fingolimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: clinical and magnetic resonance imaging findings

Rinaldi F, Seppi D, Calabrese M, Perini P, Gallo P.
Multiple Sclerosis 2012 November;18(11):1640-3.

Tras la interrupción del tratamiento con natalizumab se ha descrito una reactivación de la actividad de la EM. Se analiza el efecto del tratamiento con fingolimod tras esta interrupción. A 22 pacientes con natalizumab con anticuerpos anti VJC+ en suero se les cambió el tratamiento a fingolimod tras un periodo de lavado de tres meses. Se les realiza evaluación mediante EDSS mensualmente durante una media de 9 meses. En 20 de los pacientes se obtuvo una RM en el primer mes tras iniciar el nuevo tratamiento. Once de los pacientes presentaron reactivación de la enfermedad: seis tuvieron brotes (cuatro en el primer mes de tratamiento), y cinco actividad en RM (tres en el primer mes). Fingolimod parece no actuar lo bastante rápido para detener la activación de la EM que aparece tras discontinuar natalizumab.

Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis

Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT
New England Journal of Medicine 2012 September 20;367(12):1098-107.

Se presentan los datos de un estudio fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo con Dimetil-fumarato (BG12) en pacientes con EMRR. Se asignaron para recibir BG12 oral 240 mg. dos veces al día, tres veces al día o bien placebo. El objetivo primario fue la proporción de pacientes con brote a lo largo del seguimiento. También se analizaron la tasa anualizada de brotes, el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad y los hallazgos en RMN. La proporción de pacientes que presentaron un brote fue significativamente menor en los dos grupos en tratamiento con BG12 respecto al grupo placebo (27% en el de dos dosis/día y 26% en el de tres veces/ día respecto a 46% en el grupo placebo, p<0.001 para ambas comparaciones). La tasa anualizada de brotes a los dos años fue de 0.17 y 0.19 en los dos grupos de BG12, respecto a 0.36 en el placebo, lo que supone una reducción relativa del 53% y 48%, respectivamente (p<0.001 para cada comparación con placebo). La proporción estimada de pacientes que confirmaron progresión fue del 16% en el grupo de dos dosis, 18% en el de tres dosis y del 27% en el placebo, con una reducción significativa del riesgo relativo del 38% (dos dosis/día, p = 0.005) y 34% (tres dosis/día, p = 0.01). El tratamiento con BG12 también reduce de forma significativa el número de lesiones con captación de gadolinio y de lesiones nuevas o con aumento de tamaño en T2 (p<0.001 en la comparación de cada uno de los regímenes con placebo). Los efectos adversos asociados con el tratamiento incluyeron rubor y efectos gastrointestinales (diarrea, náusea, dolor abdominal alto), así como linfopenia y elevación de transaminasas.

Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis

Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathi K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V, Dawson KT.
New England Journal of Medicine 2012 September 20; 367(12):1087-97.

Aquí se presentan los datos de otro estudio fase III con BG12 comparando también 240 mg. Dos o tres veces al día con placebo, en este caso con un brazo en tratamiento con acetato de glatirámero. El objetivo primario fue la tasa anualizada de brotes a los dos años. El estudio pretende valorar eficacia y seguridad del tratamiento con BG12, no estando diseñado para determinar superioridad o no inferioridad respecto a acetato de glatirámero. La tasa de brotes fue significativamente menor durante los dos años con BG12 dos veces al día (0.22), tres veces (0.20) y acetato de glatirámero (0.29) que con placebo (0.40) (reducción relativa: 44%, P<0.001; 51%, p<0.001; 29%, p = 0.1). La reducción en la progresión de la discapacidad no fue significativa para ningún grupo de tratamiento. En cuanto a la RM, comparando con placebo, los tres tratamientos redujeron el número de lesiones nuevas o con aumento de tamaño en T2 (todos con p<0.001) y de nuevas lesiones hipointensas en T1 (p<0.001, p<0.001 y p = 0.002, respectivamente). Los efectos adversos fueron más frecuentes en los brazos activos que en placebo, incluyendo rubor y síntomas gastrointestinales para BG12 y problemas en el sitio de inyección con acetato de glatirámero. No se presentaron neoplasias malignas ni infecciones oportunistas, aunque sí apareció linfopenia en el grupo de BG12.

Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years

Confavreux C, Li DK, Freedman MS, Truffinet P, Benzerdjeb H, Wang D, Bar-r A, Traboulsee AL, Reiman LE, O’Connor PW.
Multiple Sclerosis 2012 September;18(9):1278-89.

En un ensayo fase II controlado con placebo de 36 semanas, teriflunomida se mostró bien tolerada y efectiva para reducir las lesiones en RM, en 179 pacientes con EMRR. De los pacientes que completaron este estudio, 147 entraron en una extensión abierta. Los pacientes en tratamiento continuaron con su dosis, y los que estaban con placebo fueron randomizados para recibir 7 o 14 mg/día de teriflunomida. Se presentan los datos de un análisis intermedio. De los 147 pacientes, 62 (42,2%) abandonaron el estudio (19% por efectos adversos relacionados con el tratamiento). Los efectos adversos más frecuentes fueron infecciones leves, fatiga, alteraciones sensoriales y diarrea. No se presentaron infecciones oportunistas graves, ni ocurrió ninguna discontinuación debida a infección. La elevación asintomática de alanina aminotransferasa fue frecuente (≤3x el límite normal; 7 mg, 64,2%; 14 mg, 62,1%), pero la elevación significativa (>3x) fue menos frecuente, y similar en ambos grupos (7 mg, 12,3%; 14 mg, 12,1%). También se presentaron reducciones ligeras en las cifras de neutrófilos, pero ninguna obligó a la discontinuación. La incidencia de neoplasias fue similar a la población general. La tasa anualizada de brotes permaneció baja, con una progresión de la discapacidad mínima, con un beneficio dosis-dependiente para el grupo de 14 mg en cuanto a la mayoría de los parámetros de RM. Según estos datos, teriflunomida muestra un buen perfil de seguridad en estudios hasta 8,5 años.

Increased cerebral activation after behavioral treatment for memory deficits in MS

Chiaravalloti ND, Wylie G, Leavitt V, Deluca J.
Journal of Neurology 2012 July;259(7):1337-46.

Los déficits en aprendizaje y memoria son frecuentes en los pacientes con EM. En un estudio previo se determinó la eficacia del modified Story Memory Technique (mSMT) para mejorar estas áreas en la EM. En este trabajo se presentan los resultados de un ensayo randomizado, doble ciego contra placebo realizado para examinar los cambios en la activación cerebral tras el tratamiento con mSMT. Se incluyeron 16 pacientes, 8 en cada brazo, emparejados por edad, nivel educativo y características de la enfermedad. Se realizó una RM funcional basal y de seguimiento durante la realización de un ejercicio de memoria y aprendizaje. En la RM basal no se encontraron diferencias entre los grupos. Tras el tratamiento, se encontró una mayor activación en el grupo tratado en una amplia red cortical que implicaba regiones frontales, parietales y parahipocampales. Todos los participantes en el grupo tratado mostraron un aumento de la activación en áreas frontales y temporales respecto a la basal. En contraste, el grupo control no mostró cambios significativos en el seguimiento. Se encontró una asociación significativa entre el aumento de la activación en el giro frontal medial derecho y la mejoría en la memoria tras el tratamiento. En este estudio se demuestra la presencia de un cambio significativo en la activación cerebral como resultado de una intervención conductual en memoria en un grupo de pacientes con EM.

Relationship between 25-OH-D serum level and relapse rate in multiple sclerosis patients before and after vitamin D supplementation

Pierrot-Deseilligny C, Rivaud-Péchoux S, Clerson P, de Paz R, Souberbielle JC.
Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2012 July;5(4):187-98.

Se presentan los datos de un estudio observacional no controlado en el que se administra un suplemento de vitamina D3 (3010 UI/día de media) a 156 pacientes consecutivos con EMRR en tratamiento con fármacos inmunomoduladores de primera línea y niveles séricos iniciales de 25-OH-D menores de 100 nmol/l (40 ng/ml). Se recogieron los brotes previos (29,8 ± 10,1 meses) y posteriores al tratamiento suplementario (29,1 ± 8,4 me ses). En 76 pacientes el tratamiento inmunomodulador precedió al tratamiento con vitamina D (4,2 ± 2,7 años) y en 80 pacientes se inició de forma simultánea. Tras el tratamiento suplementario, los niveles de 25-OH-D aumentaron de 49 ± 22 nmol/l a 110 ± 26 nmol/l de media. Se encontró una relación inversa muy intensa entre la tasa de brotes y el nivel de 25-OH-D (p< 0.0001), sugiriendo que la vitamina D efectivamente influye en la tasa de brotes. En el análisis multivariable ajustado por edad, duración de la enfermedad y uso previo de inmunomoduladores, cada 10 nmol de incremento de 25-OH-D se asoció con una reducción en la incidencia de brotes del 13,7%. Dividiendo los pacientes en dos subgrupos según los niveles de 25-OH-D, la tasa de brotes decrece cuando los niveles de 25-OH-D aumentan hasta 110 nmol/l, con una estabilización a partir de esta cifra. Serán necesarios más estudios para determinar completamente el papel de la vitamina D en la EM.

A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis

Soilu-Hänninen M, Aivo J, Lindström BM, Elovaara I, Sumelahti ML, Färkkilä M, Tienari P, Atula S, Sarasoja T, Herrala L, Keskinarkaus I, Kruger J, Kallio T, Rocca MA, Filippi M
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2012 May;83(5):565-71.

Se pretende evaluar la seguridad y eficacia de la vitamina D3 como terapia añadida en pacientes con EM en tratamiento con Interferón β-1b. Se realizó un ensayo doble ciego, controlado con placebo, a un año en 66 pacientes con EM. Los objetivos primarios fueron la carga lesional en T2, la proporción de pacientes con niveles séricos de 25-hidroxi-vitamina D ≥85 nmol/l o parathormona ≤20 ng/l, y el número de efectos adversos. Los secundarios fueron el número de lesiones con captación en T1 y nuevas en T2, tasa de brotes anual, cambios en la EDSS, en el test de los 25 pasos y el test de los 10 pasos en tándem. El cambio en la carga lesional en T2 fue de 287 mm3 en el grupo placebo y de 83 mm3 en el de vitamina D (p=0.105). Los niveles séricos de 25(OH)D aumentaron de una media de 54 (rango de 19-82) nmol/l a 110 (rango 67-163) nmol/l en el grupo tratado, alcanzado niveles ≥85 nmol/l el 84% de los pacientes tratados y el 3% del grupo placebo (p<0.0001). Los pacientes en el grupo activo mostraron menos lesiones nuevas en T2 (p=0.286) y un número significativamente menor de lesiones con realce (p=0.004), así como una tendencia a menor acúmulo de discapacidad (p=0.071) y a un tiempo de marcha en tándem mejorado (p=0.076). No se encontraron diferencias en cuanto a los efectos adversos o la tasa de brotes anual. La vitamina D3 añadida al interferón β-1b reduce la actividad en RM de la EM.

Long term lymphocyte reconstitution alter alemtuzumab treatment of multiple sclerosis

Hill-Cawthorne GA, Button T, Tuohy O, Jones JL, May K, Somerfield J, Green A, Giovannoni G, Compston DA, Fahey MT, Coles AJ.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2012 March;83(3):298-304.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal depleccionador de linfocitos que ha demostrado eficacia en la EM en brotes, actualmente en investigación en un ensayo fase III. Una de las dudas no resueltas del tratamiento es la duración y relevancia de la linfopenia que induce. Se recoge la reconstitución linfocítica y la tasa de seguridad de los primeros pacientes en recibir alemtuzumab para la EM progresiva (1991-97). El recuento de linfocitos tras un ciclo único de tratamiento con alemtuzumab se recupera en aproximadamente unos 8 meses (células B) y tres años (subtipos células T), pero habitualmente no suelen recuperarse los niveles basales. De cualquier forma, esta linfopenia prolongada en los pacientes con un sistema inmune previamente normal no se asocia con un aumento del riesgo de infecciones oportunistas.

Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis

Comi G, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko A, Rocca MA, Filippi M; ALLEGRO Study Group.
New England Journal of Medicine 2012 March 15;366(11):1000-9.

Se presentan los datos de un ensayo fase III multicéntrico realizado en 24 países. Un total de 1.106 países fueron asignados de forma aleatoria 1:1 a recibir laquinimod 0,6 mg vía oral una vez al día o placebo durante 24 meses. El objetivo primario fue la tasa de brotes anualizada durante ese periodo. Los objetivos secundarios incluyen progresión confirmada de la discapacidad, número acumulado de lesiones con captación de gadolinio y lesiones nuevas o con mayor tamaño en T2 en RM. En el brazo de tratamiento con laquinimod se encuentra una reducción modesta en la tasa anualizada de brotes media (0.30 ± 0.02 vs 0.39 ± 0.03, p=0.002), junto con una reducción del riesgo de progresión confirmada de la discapacidad (11,1% vs 15,7%). El número medio de lesiones con captación acumuladas y de lesiones nuevas o de mayor tamaño en T2 fue menor en el grupo recibiendo laquinimod que en el de placebo (1.33 ± 0.14 vs 2.12 ± 0.22 y 5.03 ± 0.08 vs 7.14 ± 0.07, con P<0.001 para ambos. En 24 pacientes (5%) recibiendo laquinimod y 8 (2%) recibiendo placebo se encontró una elevación mayor a tres veces el límite superior de la alanin-aminotransferasa. En este estudio fase III, laquinimod oral una vez al día endentece la progresión de la discapacidad y reduce la tasa de brotes en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente.

Multiple sclerosis: effects of cognitive rehabilitation on structural and functional MR imaging measures – an explorative study

Filippi M, Riccitelli G, Mattioli F, Capra R, Stampatori C, Pagani E, Valsasina P, Copetti M, Falini A, Comi G, Rocca MA.
Radiology 2012 March;262(3):932-40.

Este trabajo pretende evaluar mediante test neuropsicológicos y RM estructural y funcional los cambios cerebrales tras realizar rehabilitación cognitiva en pacientes con EMRR estable. Se incluyeron 20 pacientes con EMRR y déficit cognitivo, randomizados basalmente para que 10 recibieran rehabilitación cognitiva asistida por ordenador en atención, procesamiento de la información y funciones ejecutivas, y 10 sirvieran de control, sin tratamiento. Todos los pacientes realizaron una evaluación neuropsicológica y de RM basal y a las 12 semanas. Se evaluaron los cambios en la sustancia gris, en sustancia blanca de aspecto normal e imágenes de difusión. Además, los cambios en RM funcional en reposo y realizando el Stroop Test. Los pacientes en el grupo tratado mejoraron los resultados en todas las áreas estimuladas respecto a los basales. No se encontraron cambios en la RM estructural entre ambos grupos. En la RM funcional se encontraron cambios en los resultados entre los dos grupos. En el grupo tratado, los cambios en RM funcional se correlacionaron con la mejoría cognitiva (p<0.0001 a 0.01). La rehabilitación de la atención, la velocidad de procesamiento de información y las funciones ejecutivas en la EMRR puede actuar aumentando el reclutamiento de áreas implicadas en las funciones entrenadas.

Simvastatin improves final visual outcome in acute optic neuritis: a randomized study

Tsakiri A, Kallenbach K, Fuglø D, Wanscher B, Larsson H, Frederiksen J.
Multiple Sclerosis 2012 January;18(1):72-81.

Se realiza un estudio para analizar el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg al día durante 6 meses en la recuperación visual y los parámetros de RM de pacientes con neuritis óptica. Se randomizaron 64 pacientes con NO para recibir simvastatina o placebo durante 6 meses. Ninguno de los pacientes había estado con inmunosupresores en los seis meses previos, ni tomado esteroides desde el inicio de los síntomas. Se realiza una evaluación completa, con agudeza visual, sensibilidad al contraste, percepción del color, potenciales evocados visuales (latencia y amplitud) y escala analógica visual. Esto se repite en la visita basal, el día 14, 90 y 180. Además, se lleva a cabo una RM basal, al día 90 y al 180, valorando las lesiones en T2 y con captación de gadolinio. Simvastatina mostró un efecto beneficioso sobre los potenciales evocados tanto en la latencia (p=0.01) como en la amplitud (p=0.04), un efecto límite sobre la sensibilidad al contraste (p=0.06) y la escala analógica visual (p=0.04), y ningún efecto sobre la tasa de brotes o la RM. Este estudio proporciona evidencia Clase I de que la simvastatina en dosis de 80 mg/día es bien tolerada y posiblemente efectiva en los pacientes con NO aguda.

Firategrast for relapsing remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Miller DH, Weber T, Grove R, Wardell C, Horrigan J, Graff O, Atkinson G, Dua P, Yousry T, Macmanus D, Montalban X.
Lancet Neurology 2012 February;11(2):131-9.

El firategrast es una anti-α4β-integrina oral. Se presentan los datos de un estudio multicéntrico de establecimiento de dosis, fase II, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con EMRR. Se realiza una fase de tratamiento de 24 semanas, con 12 semanas de seguimiento y una extensión de 40 semanas. Los participantes se asignan aleatoriamente para recibir dos veces al día placebo, firategrast 150 mg, firategrast 600 mg o bien firategrast 900 mg (mujeres) o 1200 mg (hombres). Se realizan RMN cada cuatro semanas hasta el fin del seguimiento principal. El objetivo primario fue el número acumulado de nuevas lesiones con captación de gadolinio durante la fase de tratamiento. De los 343 pacientes reclutados, 49 recibieron firategrast 150 mg, 95 pacientes 600 mg, 100 recibieron firategrast 900 o 1200 (según el sexo) y 99 pacientes placebo. Se observó una reducción en el numero acumulado de lesiones con captación del 49% en el grupo de dosis alta (900-1200 mg) respecto al grupo placebo (p=0.0026). En el grupo de 600 mg, la reducción no fue significativa (22%, p=0.2657). Firategrast fue bien tolerado en todas las dosis. Los efectos adversos fueron similares en todos los grupos, excepto las infecciones urinarias, que fueron más frecuentes en el grupo de mayor dosis. No se registró ningún caso de LMP ni evidencia de reactivación del virus JC. Este estudio muestra eficacia en los parámetros de RMN del tratamiento con firategrast con la dosis superior.

Immunological markers of optimal response to natalizumab in multiple sclerosis

Villar LM, García-Sánchez MI, Costa-Frossard L, Espiño M, Roldán E, Páramo D, Lucas M, Izquierdo G, Alvarez-Cermeño JC.
Archives of Neurology 2012 February;69(2):191-7.

Se presentan los datos de un estudio multicéntrico prospectivo analizando la síntesis intratecal de inmunoglobulinas y las subpoblaciones linfocitarias en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con EM previamente y un año tras iniciar tratamiento con natalizumab. Se realizan evaluaciones clínicas y de RM durante un seguimiento de dos años. De los 23 pacientes incluidos, 10 (43,5%) permanecieron libres de enfermedad durante el seguimiento. El resto presentaron brotes o nuevas lesiones en RM, a pesar del tratamiento. No existían diferencias en las variables clínicas o demográficas entre los dos grupos antes del tratamiento. Todos los pacientes mostraron un descenso en las células CD4+ en el LCR, independientemente de su respuesta al tratamiento. Los pacientes libres de enfermedad mostraban un descenso en la IgM a ese nivel, y en menor medida, también de la síntesis intratecal de IgG. Además, presentaban menores porcentajes de células B, especialmente de CD5+ y plasmoblastos, que prácticamente desaparecieron tras el tratamiento con natalizumab. Estos datos apuntan a que la inhibición de la síntesis intratecal de anticuerpos está asociada con una respuesta terapéutica completa en los pacientes con EM agresiva en tratamiento con natalizumab.

A single-arm, open-label study of alemtuzumab in treatment-refractory patients with multiple sclerosis

Fox EJ, Sullivan HC, Gazda SK, Mayer L, O’Donnell L, Melia K, Lake SL.
European Journal of Neurology 2012 February;19(2): 307-11.

Alemtuzumab ha demostrado eficacia como tratamiento inicial para pacientes de EM. En este estudio se valora su eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos. Se reclutan 45 pacientes con ≥2 brotes en los dos años previos a iniciar el estudio, mientras recibían tratamiento con interferón. Se les administró Alemtuzumab 24 Mg IV cinco días en el momento basal y tres días en el mes 12 del estudio. Recibieron premedicación con un gramo de metil-prednisolona IV los tres primeros días en los dos ciclos. Tras dos años de seguimiento, la tasa de brotes se redujo en un 94% comparada con la previa (de 1.6 hasta 0.17, p<0,0001). Además, el 86% de los pacientes mostraban puntuaciones de EDSS iguales o menores. La mayoría (70-88%) mostraban puntuaciones estables o mejores en el MSFC. Apareció un efecto adverso grave en un paciente, con neutropenia transitoria, neumonía, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Cinco de los pacientes presentaron trastornos tiroideos sintomáticos, pero no aparecieron infecciones oportunistas ni PTI. El alemtuzumab se mostró eficaz para controlar los brotes y mejorar los índices clínicos de discapacidad en pacientes con EM activa refractarios a interferón.

The effects of rivastigmine on processing Speedy and brain activation in patients with multiple sclerosis and subjective cognitive fatigue

Huolman S, Hämäläinen P, Vorobyev V, Ruutiainen J, Parkkola R, Laine T, Hämäläinen H.
Multiple Sclerosis 2011 November;17(11):1351-61.

La fatiga y el déficit cognitivo son síntomas típicos de la EM sin un tratamiento específico actualmente. En este trabajo se pretende valorar el efecto de una dosis única de rivastigmina sobre la velocidad de procesamiento y la actividad cerebral asociada en pacientes con EM y fatiga cognitiva subjetiva. Se recogieron 15 pacientes con EM y síntomas subjetivos de fatiga cognitiva y 13 controles sanos, pareados por edad, género y nivel educativo. Todos realizaron un examen neuropsicológico y una RMN funcional. Después de la primera sesión, ambos grupos se randomizaron para recibir una dosis única de rivastigmina o bien placebo. Tras 2,5 horas, se repitieron las pruebas. Basalmente, los pacientes con EM mostraban una velocidad de procesamiento menor comparados con los controles. Además, presentaban una activación frontal bilateral más fuerte tras de un esfuerzo cognitivo sostenido. En aquellos pacientes que recibieron rivastigmina, se observó una mejora del rendimiento y un aumento posterior de la activación en el córtex frontal anterior izquierdo junto con una activación adicional en el cerebelo derecho. Esto no apareció ni en los pacientes con placebo ni en controles con rivastigmina o placebo. Estos hallazgos preliminares sugieren que la rivastigmina puede mejorar la velocidad de procesamiento mental produciendo actividad cerebral compensatoria en pacientes con EM.

Progressive resistance training did not improbé walking but can improve muscle performance, quality of life and fatigue in adults with multiple sclerosis: a randomized controlled trial

Dodd K, Taylor N, Shields N, Prasad D, McDonald E, Gillon A.
Multiple Sclerosis. 2011 November;17(11):1362-74.

Pocos ensayos clínicos han examinado el efecto del ejercicio progresivo de resistencia en los pacientes con EM. Aquí se presenta un ensayo randomizado, controlado, simple ciego. Los pacientes fueron asignados a recibir un programa de resistencia progresiva, focalizado en los miembros inferiores dos veces a la semana durante 10 semanas (n=36) o bien su ejercicio habitual más un programa de atención social una vez a la semana durante 10 semanas (n=35). Se recogieron los resultados basales, tras 10 semanas y tras 22. Los participantes acudieron al 92% de las sesiones, sin efectos adversos importantes. Tras 10 semanas no se observó mejoría en la capacidad de deambulación. De todas formas, al comparar con el grupo control apareció mejoría en la fuerza para empujar con las piernas (16,8%), de la fuerza para echar las piernas hacia atrás (29,8%) y de la resistencia echando las piernas hacia atrás (38,7%). También se observó mejoría en el grupo de entrenamiento de resistencia en la fatiga física y los dominios de salud física de los test de calidad de vida. En la semana 22 no persistía ninguna diferencia entre grupos. El entrenamiento de resistencia progresiva es una intervención relativamente segura que puede tener efectos a corto plazo disminuyendo la fatiga física, mejorando la resistencia muscular y que puede conducir a pequeñas mejorías en la fuerza muscular y la calidad de vida en los pacientes con EMRR. A pesar de esto no se encontró mejoría en la capacidad de deambulación, y el efecto no parece persistir tras dejar la actividad.

Incidence of various cardiac arrhythmias and conduction disturbances due to high dose intravenous methylprednisolone in patients with multiple sclerosis

Vasheghani-Farahani A, Sahraian MA, Darabi L, Aghsaie A, Minagar A.
Journal of Neurolgical Sciences 2011 October 15; 309(1-2):75-8.

El tratamiento con metilprednisolona intravenosa a altas dosis es el más habitual para los brotes de EM. Se han descrito diversas arritmias durante el tratamiento con esteroides intravenosos. Se reclutan 52 pacientes de EM consecutivos con una exacerbación aguda, monitorizándolos 4 horas antes, durante y 18 horas tras la infusión de 1000 mg de metilprednisolona IV. La taquicardia sinusal fue el cambio en el ritmo cardiaco más frecuente, tanto antes como durante y después del tratamiento. El 41,9% de los pacientes desarrollaron bradicardia sinusal tras el tratamiento. 12 pacientes presentaron pausas sinusales o bloqueo A-V de segundo grado tipo 1. Tres pacientes presentaron fibrilación auricular y uno taquicardia ventricular. La presencia de arritmias importantes (incluyendo TV, pausa sinusal o bloqueo A-V) se relacionó con el tabaquismo activo, y fue más frecuente 12 horas tras la infusión. La bradicardia sinusal y la fibrilación auricular fueron más frecuentes en pacientes con historia de disfunción urinaria. Las dosis altas intravenosas de prednisona pueden causar diferentes tipos de arritmias en los pacientes con EM. Los fumadores y aquellos pacientes con problemas autonómicos, como trastornos de esfínteres, tienen más probabilidad de desarrollarlas tras recibir este tratamiento.

Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis

O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerdjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS; TEMSO Trial Group.
New England Journal of Medicine 2011 October 6; 365(14):1293-303.

La teriflunomida es un nuevo tratamiento modificador de la enfermedad vía oral para formas enbrotes de EM. En este árticulo se presentan los datos finales de un estudio randomizado con 1088 pacientes, de 18 a 55 años de edad, con EDSS de 0 a 5.5, y al menos un brote en el año previo, o dos en los dos años previos. Los pacientes se randomizaron para recibir (1:1:1) placebo, 7 mg de teriflunomida o 14 mg de teriflunomida una vez al día durante 108 semanas. El objetivo primario fue la tasa anualizada de brotes, y el objetivo secundario esencial fue la progresión de la discapacidad confirmada tras 12 semanas. El tratamiento con teriflunomida reduce la tasa anualizada de brotes, con una reducción del riesgo relativo del 31,2% y 31,5% para las dosis de 7 y 14 mg respectivamente (p<0.001 para ambas frente a placebo). La proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada fue de 27,3% para placebo, 21,7% para teriflunomida 7 mg (p=0.08) y 20,2% para 14 mg (p=0.03). Ambas dosis de teriflunomida fueron superiores a placebo en un conjunto de objetivos medidos por RMN. Los efectos secundarios que aparecieron con más frecuencia que con placebo fueron diarrea, náuseas y adelgazamiento. La incidencia de hipertransaminasemia leve (más de una vez los valores normales) fue mayor en ambas dosis de teriflunomida que en placebo. En cambio, la elevación significativa (al menos tres veces el limite normal) fue similar en los tres grupos. Se reportaron infecciones serias en 1,6% grupo placebo, 2,5% 7 mg y 2,2% 14 mg. No hubo ninguna muerte. La conclusión de este estudio es que la teriflunomida reduce significativamente la tasa de brotes, la progresión de la discapacidad (en la dosis alta), y la evidencia de actividad en RMN, cuando se compara con placebo.

Autoimmune disease alter alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort

Cossburn M, Pace AA, Jones J, Ali R, Ingram G, Baker K, Hirst C, Zajicek J, Scolding N, Boggild M, Pickersgill T, Ben-Shlomo Y, Coles A, Robertson NP.
Neurology 2011 August 9;77(6):573-9.

El objetivo de este trabajo es definir la frecuencia, factores de riesgo y momento de aparición de patologías autoinmunes tras el tratamiento con alemtuzumab para la EM. Para esto se analizan de forma prospectiva los datos clínicos y serológicos de 248 pacientes con EM tratados con alemtuzumab, con un seguimiento medio de 34,3 meses (rango 6.7- 107.3). El 22,2% desarrollaron alguna enfermedad autoinmune, siendo la más frecuente la tiroidea (15,7%). Aparecieron tanto enfermedades hematológicas, renales o dermatológicas como desarrollo asintomático de autoanticuerpos. Estas patologías se presentaron a partir de la segunda semana tras el tratamiento, y fueron más frecuentes sobre los 12-18 meses de la primera administración. No se identificaron nuevos casos más allá de los 60 meses tras el inicio del tratamiento. El riesgo resultó independiente de la dosis total de alemtuzumab o del intervalo entre dosis. Mientras que los factores de riesgo habituales (incluyendo edad y sexo) para enfermedad autoinmune no influyeron en su aparición en estos casos, sí aumentaron el riesgo la historia familiar de enfermedad autoinmune (odds ratio 7.31) y la historia personal de tabaquismo (odds ratio 3.05). Este trabajo concluye que el riesgo acumulado de desarrollar enfermedad autoinmune tras el tratamiento con alemtuzumab es del 22,2%, más frecuente entre los 12 y los 18 meses, con un mayor riesgo para aquellos pacientes con historia de tabaquismo y antecedentes familiares de enfermedad autoinmune.

Simvastatin as add-on therapy to interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (SIMCOMBIN study): a placebo-controlled randomised phase 4 trial

Sorensen PS, Lycke J, Erälinna JP, Edland A, Wu X, Frederiksen JL, Oturai A, Malmeström C, Stenager E, Sellebjerg F, Sondergaard HB.
Lancet Neurology 2011 August;10(8):691-701.

Se presentan los datos de un estudio fase IV con simvastatina, estatina con propiedades antiinflamatorias, asociada a interferón beta en el tratamiento de la EM. Se reclutaron pacientes sin tratamiento previo, con EMRR en un ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado con grupos paralelos de interferón beta-1a intramuscular (30 μg semanales) con 80 mg de simvastatina diarios o placebo. Los efectos adversos fueron leves, sin diferencias entre los dos grupos. No se obtuvieron resultados significativos que mostrasen diferencias entre los dos grupos en cuanto a tasa anual de brotes, tiempo al primer brote, número de lesiones nuevas o aumentadas en T2 y porcentaje de pacientes sin actividad. En este estudio, el tratamiento con simvastatina asociada a interferón no muestra un efecto beneficioso. No se puede excluir, aunque parece poco probable, que otra estatina sí pudiese proporcionar beneficios.

Probiotic helminth administration in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 1 study

Fleming JO, Isaak A, Lee JE, Luzzio CC, Carrithers MD, Cook TD, Field AS, Boland J, Fabry Z.
Multiple Sclerosis 2011 June;17(6):743-54.

El tratamiento probiótico, basado en la hipótesis de la higiene, como es el caso de la administración de huevos del helminto no patógeno Trichuris Suis, ha resultado seguro y efectivo en la enfermedad autoinmune inflamatoria intestinal. En este estudio se presentan los datos de un estudio fase 1 en EM (Helminth-induced immunomodulatory Study, HINT 1). A cinco sujetos con EM recién diagnosticada sin tratamiento se les administran 2500 huevos de TS vía oral cada dos semanas durante tres meses en un ensayo exploratorio. El número medio de lesiones nuevas con captación de gadolinio bajó de 6.6 basal a 2.0 al final, y dos meses tras acabar el tratamiento subió a 5.8. No aparecieron efectos adversos significativos. En cuatro de los cinco sujetos aumentaron los niveles séricos de las citokinas IL-4 y IL-10. Como conclusión, esta terapia fue bien tolerada en el primer estudio con este producto probiótico en pacientes con EMRR, y se observó una tendencia positiva en los resultados tanto de RMN como inmunológicos. Serán necesarias posteriores investigaciones para conocer mejor la seguridad, los efectos y el mecanismo de acción de este tratamiento inmunomodulador.

Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study

Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Kappos L, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Wu S, Holdbrook F, Zhang-Auberson L, Francis G, Cohen JA.
Lancet Neurology 2011 June;10(6):520-9.

En un ensayo fase III a 12 meses en pacientes con EMRR, fingolimod mostró mayor eficacia en la tasa de brotes y los objetivos de RMN al compararse con interferón Beta-1a. Con esta extensión se pretenden dos cosas: comparar el primer y el segundo año en los pacientes que iniciaron con interferón; y la diferencia a los 24 meses entre los dos grupos. Los pacientes que fueron randomizados en el estudio original para recibir 0,5 o 1,25 mg de fingolimod siguieron con su dosis. Aquellos que recibieron interferón fueron reasignados para una de las dos dosis. Se mantuvo el ciego del estudio inicial y de dosis. Los medidores de eficacia fueron la tasa de brotes anualizada, progresión de la discapacidad y medidores de RMN. Entraron en la extensión 1027 pacientes, completando los 24 meses de seguimiento 882. Los pacientes que recibieron fingolimod desde el inicio presentaron beneficios persistentes en la tasa de brotes anualizada (0.5 mg de fingolimod [n = 356], tasa de 0.12 en meses 0-12 vs 0.11 en meses 13-24; 1.25 mg fingolimod [n = 330], tasa de 0.15 vs 0.11). En los pacientes que recibieron interferón inicialmente, la tasa de brotes fue menor comparada con los 12 meses previos: interferón beta-1a cambio a 0.5 mg de fingolimod [n = 167], 0.31 en meses 0-12 vs 0.22, en meses 13-24 p = 0.049; interferón beta- 1a hacia 1.25 mg de fingolimod [n = 174], 0.29 vs 0.18, p = 0.024. Tras cambiar a fingolimod, el número de nuevas lesiones en T2 y de lesiones con captación en T1 fue significativamente menor respecto a los 12 meses previos en ambas dosis. El patrón de efectos adversos fue el típico de fingolimod. Tras 24 meses, en el grupo con fingolimod de inicio comparado con el otro, se registraron tasas anualizadas de brotes menores (0.18 para 0.5 mg; 0.20 para 1.25 mg; 0.33 para el otro grupo; p<0.0001 en ambos casos). También se vieron menos lesiones nuevas en T2 (p = 0.035 para 0.5 mg, p = 0.068 para 1.25 mg), y menos pacientes con lesiones Gd+ en T1 (p = 0.001 para 0.5 mg y p = 0.002 para 1.25 mg, ambos contra el otro grupo). No hubo beneficios en la progresión de la discapacidad. El cambio de interferón beta-1a a fingolimod condujo a mayor eficacia sin efectos adversos inesperados. Comparados con los pacientes que cambiaron tras un año de tratamiento, aquellos que recibieron fingolimod de inicio obtuvieron eficacia sostenida con mejoría de los indicadores clínicos y de RMN.

Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon beta-1a therapy

Sandberg-Wollheim M, Alteri E, Moraga MS, Kornmann G.
Multiple Sclerosis 2011 April; 17 (4): 423-30.

Las pacientes con esclerosis múltiple deben interrumpir el tratamiento con interferón beta antes de iniciar un embarazo. Pero en ocasiones aparecen embarazos no deseados y el efecto del tratamiento sobre estos no está aclarado. Se revisan los embarazos recogidos en una base de datos global de seguridad farmacológica de postmarketing y ensayos clínicos con interferón beta-1a subcutáneo. Se recogieron 1022 embarazos; de estos, 679 con resultado documentado. La exposición media al tratamiento antes de discontinuar fue de 28 días, en la mayoría de los casos (86,1%) fue ≥45 días. En cuanto a los resultados del embarazo, solo se tomaron en cuenta aquellos con seguimiento prospectivo. De estos, 324 (76,2%) fueron recién nacidos sanos, y cuatro (0,9%) en nacidos vivos con anomalías congénitas. Cuatro fueron muertes fetales. Ocurrieron 5 (1,2%) embarazos ectópicos, 49 (11,5%) abortos espontáneos y 39 (9,2%) abortos electivos. Las tasas de aborto espontáneo y anomalías congénitas son similares a las observadas en la población general.

Alemtuzumab versus interferon beta-1a in early relapsing-remitting multiple sclerosis: post-hoc and subset analyses of clinical efficacy outcomes

Coles AJ, Fox E, Vladic A, Gazda SK, Brinar V, Selmaj KW, Bass AD, Wynn DR, Margolin DH, Lake SL, Moran S, Palmer J, Smith MS, Compston DA.
Lancet Neurology 2011 April; 10 (4): 338-48.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que disminuye los linfocitos, causando inmunomodulación a largo plazo. En un ensayo fase II a tres años, en pacientes con EMRR (CAMMS223), alemtuzumab redujo la tasa de brotes y el riesgo de aumento sostenido de la discapacidad comparado con interferón beta-1a, y la EDSS media en la cohorte de alemtuzumab mejoró respecto a la basal. Los efectos adversos incluyeron reacciones con la infusión, infecciones leves a moderadas, trastornos tiroideos y trombocitopenia inmune. Aquí se analizan los datos del estudio para determinar qué datos demográficos y de la enfermedad pueden afectar el efecto beneficioso del tratamiento. Además, se describen los resultados en cuanto a la reducción sostenida de la discapacidad. Se randomizaron 334 pacientes sin tratamiento previo con EMRR de inicio reciente, activa, para recibir interferón Beta-1a (44μg SC tres veces/semana), o 24 o 12 mg al día de alemtuzumab IV en 2 o 3 ciclos anuales. Se analizan los pacientes libres de actividad clínica (sin brotes ni progresión) y la presencia de reducción sostenida de la discapacidad (mejoría de ≥1 en la EDSS durante 6 meses en pacientes con EDSS basal ≥2). Además, los resultados por subgrupos de edad, sexo, región geográfica, volumen cerebral en T1, volumen lesional en T2, duración de la enfermedad, brotes en los últimos dos años y EDSS. Se analizaron 322 pacientes. 161 de los 215 con alemtuzumab estaban libres de actividad (71,8%; IC 63,1-78,8%), frente a 52 de 107 con interferón (42,6 %; IC 32,4-52,4%). De los 199 pacientes con EDSS basal ≥2, la mejoría sostenida fue más frecuente en los pacientes con alemtuzumab (66 de 133, 51,6%, IC 43,2-60,7%) que con interferón (15 de 66, 27,2%, IC 17,2- 41,4%). Todos los resultados de discapacidad y brotes analizados por subgrupos mostraron efectos beneficiosos de alemtuzumab respecto a interferón, y ningún subgrupo de pacientes mostró mejor respuesta que otros.

Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse

Elovaara I, Kuusisto H, Wu X, Rinta S, Dastidar P, Reipert B.
Clinical Neuropharmacology 2011 March-April; 34 (2): 84-9.

El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con Inmunoglobulinas IV en monoterapia para los brotes de esclerosis múltiple. El tratamiento con metilprednisolona intravenosa a altas dosis o la plasmaféresis han demostrado acortar el periodo de recuperación tras un brote. En aquellos pacientes con contraindicación o falta de respuesta a estos fármacos, se han empleado de forma experimental las inmunoglobulinas intravenosas, aunque no hay estudios previos sobre su eficacia en monoterapia. Se trataron doce pacientes consecutivos con un brote de EM mediante inmunoglobulina IV en dosis de 0.4 g/kg/día durante 5 días, y los siguientes cinco pacientes, con metilprednisolona IV 1 g/día, tres días. Se realiza una evaluación clínica mediante EDSS y con RMN volumétrica basalmente y a las tres semanas. La EDSS mejoró de forma similar en ambos grupos. Se detectó una disminución significativa del volumen en T2 y lesiones realzadas con gadolinio en los pacientes con inmunoglobulinas, pero no en los otros. No se encontraron diferencias significativas entre inmunoglobulinas y metilprednisolona en el tratamiento de los brotes de EM. Por tanto, se sugiere que las inmunoglobulinas pueden emplearse como tratamiento, especialmente en caso de contraindicación a los corticoides.

Kinetics and incidence of anti-natalizumab antibodies in multiple sclerosis patients on treatment for 18 months

Oliver B, Fernández O, Orpez T, Alvarenga MP, Pinto-Medel MJ, Guerrero M, León A, López-Madrona JC, aldonado-Sánchez R, García-León JA, Luque G, Fernández V, Leyva L.
Multiple Sclerosis 2011 March; 17 (3): 368-71.

Los pacientes tratados con natalizumab pueden desarrollar anticuerpos contra esta sustancia que pueden afectar a la eficacia y la seguridad del fármaco. En este estudio observacional se recoge la cinética de aparición de estos anticuerpos y su incidencia de forma prospectiva durante 18 meses en una cohorte de 64 pacientes consecutivos tratados con natalizumab para la esclerosis múltiple. Los análisis de sangre se realizaron inmediatamente antes de iniciar el tratamiento y cada mes después de eso, determinando los anticuerpos mediante ELISA. Se detectaron anticuerpos anti-natalizumab en nueve (14,1%) pacientes tratados, en tres de ellos de forma transitoria. Los seis pacientes que presentaron anticuerpos elevados de forma permanente discontinuaron el tratamiento con natalizumab. Todos los títulos positivos se observaron durante los 4 primeros meses de tratamiento. Un paciente que presentó una reacción de hipersensibilidad también tenía anticuerpos persistentes. Se concluye que los anticuerpos aparecen de forma precoz, en los primeros seis meses de tratamiento.

BG-12 reduces evolution of new enhancing lesions to T1-hypointense lesions in patients with multiple sclerosis

MacManus DG, Miller DH, Kappos L, Gold R, Havrdova E, Limmroth V, Schmierer K, Yousry TA, Eraksoy M, Meluzinova E, Dufek M, Yang M, O’Neill GN, Dawson K.
Journal of Neurology 2011 March; 258 (3): 449-56.

Este estudio presenta los efectos de 240 mg de BG- 12 oral tres veces al día durante 24 semanas en la evolución de las lesiones nuevas con captación de gadolinio a lesiones hipointensas en T2. Se incluyeron 18 pacientes con BG-12 y 38 con placebo, que al menos tenían una lesión nueva con capta ción de la semana 4 a la 12, analizando la evolución de estas en la RMN de la semana 24. Se encontraron 147 lesiones en el grupo de BG-12 y 221 en el otro. El porcentaje de lesiones que evolucionaron a hipointensas fue un 34% menor en el grupo tratado (29% frente a 44%). Además de reducir la aparición de nuevas lesiones con gadolinio, la BG-12 también disminuye la probabilidad de que evolucionen a hipointensas en T1.

Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy

Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP.
Archives of Neurology 2011 February; 68 (2): 186-91.

Se realiza un estudio prospectivo de cohortes para determinar las consecuencias de la suspensión temporal del tratamiento con natalizumab. Se incluyeron 32 pacientes con EM que habían recibido al menos 12 infusiones consecutivas del fármaco. El 38% de los pacientes presentaron brotes durante la interrupción del tratamiento o poco tiempo tras reiniciarlo. Pero en muchos pacientes con EMPS con alta actividad inflamatoria previa al tratamiento, los brotes fueron graves, con una inusual y amplia actividad inflamatoria en RMN. La imagen y los hallazgos de LCR en estos casos sugieren un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. En general, los brotes son más frecuentes en pacientes mas jóvenes, con menos dosis del fármaco antes de la interrupción. El control de la enfermedad se recupera tras la reinstauración del natalizumab en todos los pacientes. En este grupo de pacientes, la actividad clínica y de RMN resurgen, con frecuencia agresivamente, tras discontinuar el tratamiento. Estos hallazgos sugieren que se deben considerar estrategias para minimizar el riesgo del Síndrome de Reconstitución Inmune en aquellos pacientes que abandonan el natalizumab.

Glatiramer acetate recovers microscopic tissue damage in patients with multiple sclerosis. A case-control diffusion imaging study

Zivadinov R, Hussein S, Stosic M, Durfee J, Cox JL, Cookfair DL, Hashmi K, Abdelrahman N, Garg N, Dwyer MG, Weinstock-Guttman B.
Pathophysiology 2011 February; 18 (1): 61-8.

Se presenta un estudio prospectivo observacional evaluando la eficacia del acetato de glatirámero (AG) subcutáneo sobre los cambios en las imágenes de difusión en RMN al año y tras dos años de iniciar el tratamiento. Completaron el seguimiento a un año 19 pacientes con EMRR y 16 controles sanos y a los dos años 16 y 13 respectivamente. En los pacientes tratados con AG se produjo una recuperación de la difusividad parenquimatosa media en el año uno y el dos. El tratamiento produjo una recuperación de la entropía de difusión a los dos años. No se observaron cambios en ninguno de estos valores en los controles a lo largo del seguimiento. No se produjo deterioro significativo en la tasa de transferencia de magnetización en los controles sanos y los pacientes tratados con AG durante el seguimiento. Tampoco desarrollaron atrofia global o regional significativa en este tiempo. El acetato de glatirámero mejora el daño tisular microscópico en el cerebro medido por RMN de difusión tras uno y dos años de seguimiento.

The efficacy of natalizumab in patients with multiple sclerosis according to level of disability: results of an observational study

Fernández O, Alvarenga MP, Guerrero M, León A, Alonso A, López-Madrona JC, Leyva L, Oliver B, de Ramón E, Luque G, Fernández V.
Multiple Sclerosis 2011 February; 17 (2): 192-7.

Se conoce poco acerca de cómo el nivel de discapacidad al inicio del tratamiento con natalizumab puede afectar su eficacia. Se analiza el efecto del fármaco sobre los brotes en pacientes con distintos niveles basales de discapacidad asociada a la EM, en un estudio observacional prospectivo sobre pacientes en los que se inició tratamiento con natalizumab debido a la presencia de actividad de la enfermedad. Se recogió la tasa anual de brotes y la escala EDSS del año previo, basal y un año tras el inicio del tratamiento. Se incluyeron 77 pacientes (edad media 39,0 años, duración media de la enfermedad de 12,4 años). La diferencia en la tasa de brotes analizada antes y después de iniciar tratamiento fue de 0,92 para los pacientes con EDSS basal ≤3.5 (p<0.0005), 0.7 para EDSS 4.0- 6.0 (p<0.007) y 0.57 para EDSS ≥6 (p=0.386). La EDSS de los pacientes no cambió durante el estudio. Un paciente abandonó el tratamiento debido a un efecto adverso, y nueve por anticuerpos antinatalizumab positivos. El estudio apoya la eficacia del natalizumab para reducir la tasa de brotes en el año tras iniciar el tratamiento en los pacientes con EDSS ≤6.

Oral laquinimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: 36-week double-blind active extension of the multi-centre, randomized, double-blind, parallel-group placebo-controlled study

Comi G, Abramsky O, Arbizu T, Boyko A, Gold R, Havrdová E, Komoly S, Selmaj K, Sharrack B, Filippi
M. Multiple Sclerosis 2010 November; 16 (11): 1360-1366.

En este artículo se presentan los datos de una extensión a 36 semanas de un ensayo previo con laquinimod controlado con placebo. En la fase de extensión entraron 257 pacientes, acabándola 239 (93%). En los pacientes que iniciaron el ensayo tomando la dosis de 0,6 mg se mantuvo la reducción de actividad en RMN. En los que dejaron el placebo y se randomizaron a una de las dos dosis, se redujeron las lesiones con captación de contraste (52%, p=0.0006). En cuanto a datos de seguridad, en ambas fases, el efecto más relevante fue la elevación de encimas hepáticas, reversible en todos los casos. En este estudio de extensión se mantienen los buenos datos de eficacia y el excelente perfil de tolerabilidad y seguridad del laquinimod en dosis de 0,6 mg/día en los pacientes con EMRR.

Intrathecal methotrexate treatment in multiple sclerosis

Sadiq SA, Simon EV, Puccio LM.
Journal of Neurology 2010 November; 257 (11): 1806-1811.

Se realiza un análisis retrospectivo de 121 pacientes que no responden o no toleran ningún tratamiento aprobado para la EM en fase progresiva tratados con metrotexato intratecal, hasta 8 dosis administradas cada 8-11 semanas. Se evalúan mediante EDSS y clínica durante un año tras la última dosis. No aparecieron efectos adversos graves durante el seguimiento. De los pacientes con forma progresiva secundaria (n=87), el 89% mostró EDSS estables o mejores. La EDSS media fue significativamente menor (p=0.014). De los 34 pacientes con forma primaria progresiva, la EDSS permaneció estable en el 82%. El metrotexato intratecal puede resultar beneficioso en las formas progresivas de EM, sin efectos secundarios graves.

3 Tesla and 7 Tesla MRI of multiple sclerosis cortical lesions

Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, Al-Radaideh A, Brookes MJ, Morris PG, Evangelou N.
Journal of Magnetic Resonance Imaging 2010 October; 32 (4): 971-977.

Las lesiones corticales son muy frecuentes en la EM, pero se detectan mal mediante RM. La técnica de recuperación de doble inversión (DIR) se está empleando cada vez más para evaluar la afectación cortical en la EM. Con este trabajo se pretende evaluar la eficacia de las imágenes de RM de 3T y 7T para determinar la presencia de lesiones corticales. En 11 pacientes y 8 controles sanos se realizan RM de 3T (incluyendo DIR) y 7T. Las dos técnicas eran concordantes en cuanto a las lesiones mixtas (englobando sustancia gris y blanca), pero era menor en cuanto a lesiones puramente corticales. Muchas de las imágenes hiperintensas encontradas en DIR, que aparentemente eran lesiones corticales, mostraron ser vasos extracorticales. Las imágenes de 7T fueron eficaces para discriminar la localización de las lesiones a nivel cortical/subcortical.

Global adherence project to disease-modifying therapies in patients with relapsing multiple sclerosis: 2-year interim results

Arroyo E, Grau C, Ramo C, Parra J, Sánchez-Soliño O.
Neurología 2010 September; 25 (7): 435-442.

Encontramos aquí los resultados de adherencia a los dos años en la subpoblación de pacientes del Estudio Global De Adherencia GAP en España. Los pacientes y sus neurólogos realizaron un cuestionario anual sobre adherencia al tratamiento. Se definió la falta de adherencia como la pérdida de una inyección o el cambio de dosis en las cuatro semanas previas al cuestionario. La media de meses en tratamiento previa al estudio era de 28 meses. En la visita basal, la tasa global de adherencia de los pacientes incluidos en España (n=254) fue del 85,4%, encontrándose mayor adherencia para el interferón beta 1-a IM (94,6%) que para interferón beta 1-a SC 22 μg (79,1% p=0.0064), 44 μg (79,6% p=0.0064) y acetato de glatiramer (82,7% p=0.0184). La tasa de adherencia fue del 86,6% en el primer año (n=142), siendo más cumplidores los tratados con interferón IM respecto a interferón beta 1-a 22 μg (93,9% frente a 66,7% p=0.0251). En la visita del segundo año (n=131), la adherencia total fue del 82,4%, sin diferencias significativas entre los tratamientos.

Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis

Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LM, Brescia Morra V, Bortolon F, Capra R, Filippi M, Moiola L, Rocca MA, Rottoli M, Sarchielli P, Zaffaroni M, Comi G.
Neurology 2010 September 7; 75 (10): 912-917.

En este artículo se describen los efectos del tratamiento con natalizumab en pacientes con EM activa con menos de 18 años. Se tratan 19 pacientes con edad media de 14,6 años, 5,2 brotes de media antes del tratamiento, con 27,7 meses de enfermedad. La EDSS fue de 2.5 (rango de 1.0 a 5.0). Se trataron con 300 mg de natalizumab cada 28 días, realizando evaluación clínica mensual y de RM cada 6 meses. Los pacientes recibieron una media de 15 infusiones. Un paciente sufrió un empeoramiento reversible de los síntomas preexistentes tras la primera infusión. Todos los pacientes permanecieron sin brotes durante el seguimiento. La EDSS media disminuyó de 2.5 a 2.0 (p<0.001). En la evaluación basal, el número medio de lesiones con captación fue de 4.1. Durante el seguimiento no aparecieron lesiones con captación (p=0.008). Tres pacientes desarrollaron nuevas lesiones en T2 en el mes 6, pero el número total de lesiones en T2 permaneció estable. En 8 pacientes aparecieron efectos secundarios leves y transitorios.

Simvastatin treatment in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving interferon beta 1a: a double-blind randomized controlled trial

Togha M, Karvigh SA, Nabavi M, Moghadam NB, Harirchian MH, Sahraian MA, Enzevaei A, Nourian A, Ghanaati H, Firouznia K, Jannati A, Shekiba M.
Multiple Sclerosis 2010 July; 16 (7): 848-854.

Se realiza un estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo en el que se incluyen 85 pacientes con EMRR (71% mujeres) que se encontraran en tratamiento con Interferón beta-1a 30 microgramos, una vez por semana (Avonex®), con EDSS menor de 5,0. Los pacientes son asignados a dos grupos, bien simvastatina 40 mg/día o bien placebo, como tratamiento añadido al interferón. Los objetivos que se valoran son la tasa total de brotes, la EDSS y el número de lesiones con realce de gadolinio y nuevas lesiones en T2 en una RMN realizada tras un año de seguimiento. El número total de brotes fue significativamente menor en el grupo con simvastatina (r=0.29, p=0.01). La EDSS fue menor en el grupo con simvastatina, pero no significativamente. Las lesiones en RMN mostraban una tendencia a ser menores en el grupo con tratamiento activo, pero sin mostrar significación. La terapia en combinación fue segura y bien tolerada, sin recogerse ningún efecto adverso importante. Este trabajo apoya la eficacia y seguridad de la combinación de simvastatina en pacientes con EMRR que estén con interferón beta-1a como tratamiento. El estudio proporciona evidencia Clase I de que el tratamiento con simvastatina 40 mg/día añadido al interferón Beta-1a 30 microgramos/semana en pacientes con EMRR puede reducir la tasa de brotes respecto al interferón por sí solo.

Methylprednisolone in combination with interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (MECOMBIN study): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group trial

Ravnborg M, Sørensen PS, Andersson M, Celius EG, Jongen PJ, Elovaara I, Bartholomé E, Constantinescu CS, Beer K, Garde E, Sperling B.
Lancet Neurology 2010 July; 9 (7): 672-680.

En este artículo se presentan los resultados de un estudio multicéntrico, randomizado doble ciego para valorar la eficacia del tratamiento combinado con metilprednisolona más interferón beta frente a interferón solo. Se incluyeron 341 pacientes sin tratamiento para la EM, con una EDSS de 4 o menos. Todos iniciaron tratamiento con interferón beta-1a, y tras tres meses se randomizaron para recibir metilprednisolona 500 mg/día oral durante tres días consecutivos cada mes durante 3-4 años, o bien placebo. Los pacientes fueron evaluados clínicamente cada 3 meses y se les realizó una RMN basal y a los tres años. El objetivo principal fue el tiempo hasta el inicio de la progresión de la discapacidad, en cuanto a un aumento de la EDSS mantenido más de 6 meses. El tiempo hasta iniciar la progresión no presentó diferencias entre los dos grupos, ni el número de pacientes que iniciaron la progresión (44 de 167 en el grupo de tratamiento y 46 de 171 en el grupo placebo). El tratamiento mensual con pulsos de metilprednisolona en combinación con interferón beta-1a no parece afectar a la progresión de la discapacidad más que el interferón solo.

Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis: a 52-week phase II trial

Naismith RT, Piccio L, Lyons JA, Lauber J, Tutlam NT, Parks BJ, Trinkaus K, Song SK, Cross AH.
Neurology 2010 June 8; 74 (23): 1860-1867.

Las células B y el sistema de inmunidad humoral han sido implicados previamente en la patogenia de la EMRR. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad como tratamiento añadido de rituximab (un anticuerpo monoclonal que disminuye las células B circulantes) en pacientes con EM activa pese al tratamiento con fármacos modificadores inyectables. Se incluyeron treinta sujetos con al menos un brote en los últimos 18 meses a pesar del tratamiento y al menos 1 lesión con captación de gadolinio en las tres RMN pre-inicio. Se trataron con rituximab 375 mg/m2 semanalmente por cuatro dosis. Se obtuvieron tres RMN postratamiento mensualmente, comenzando 12 semanas tras la primera infusión. Se realizaron EDSS y MSFC basales y durante el seguimiento. Las lesiones con realce de contraste se redujeron tras el tratamiento con rituximab, con mayor número de RMN sin lesiones captantes (p<0.0001), y un número medio de lesiones por mes menor. La EDSS permaneció estable, mejorando el MSFC (p=0.02). En este estudio fase II, rituximab resultó efectivo en cuanto a los objetivos de RMN (evaluación en ciego). En combinación con las terapias modificadoras habituales, fue seguro y bien tolerado, sin efectos adversos importantes. Este estudio proporciona evidencia clase III de que la terapia de adición con rituximab reduce las lesiones con realce de gadolinio en los pacientes con EM en tratamiento con interferón.

A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis

Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, Vermersch P, Chang P, Hamlett A, Musch B, Greenberg SJ; CLARITY Study Group.
New England Journal of Medicine 2010 February; 362 (5): 416-426.

En este artículo se presentan los resultados de un ensayo fase III de 96 semanas con un ciclo corto de cladribina oral en pacientes con EM recurrente remitente. Se randomizaron 1.326 pacientes para recibir una o dos dosis acumuladas de cladribina oral (3,5 o 5,25 mg por kilogramo de peso) o placebo, administrado en dos o cuatro ciclos cortos en las primeras 48 semanas y dos más de la semana 48 a la 52 (un total de 8 a 20 días al año). El objetivo fundamental era la tasa de brotes a las 96 semanas. Los grupos de tratamiento activo respecto al placebo presentaban una tasa anualizada de brotes menor, una tasa mayor de pacientes libres de brotes, un menor riesgo de progresión sostenida durante 3 meses de la discapacidad y una reducción significativa del número de lesiones en RMN. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento con cladribina, incluyendo linfocitopenia y herpes zóster.

A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis

Kappos L, Radue EW, O´Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group.
New England Journal of Medicine 2010 February; 362 (5): 387-401.

Se presentan los datos de un ensayo clínico doble ciego, randomizado a 24 meses en pacientes con EM recurrente remitente con actividad clínica que recibieron fingolimod oral (0,5 mg o 1,25 mg) o placebo. El objetivo primario fue la tasa anual de brotes y el secundario el tiempo para la progresión de la discapacidad. 1.033 de los 1.272 pacientes incluidos completaron el estudio. La tasa de brotes anualizada fue de 0,18 con 0,5 mg de fingolimod, 0,16 con 1,25 mg y 0,4 con placebo. Ambas dosis de fingolimod redujeron el riesgo de progresión de la discapacidad a los 24 meses respecto a placebo (17,7%, 16,6% y 24,1%, respectivamente). Los parámetros de RMN resultaron mejores en ambos grupos de tratamiento. Las causas de abandono del estudio y los efectos adversos debidos al fingolimod incluyeron bradicardia y bloqueo A-V al iniciar el tratamiento, edema macular, elevación de encimas hepáticas e hipertensión leve. Comparado con placebo, el tratamiento con fingolimod en ambas dosis mejora la tasa de brotes y reduce el riesgo de progresión de la discapacidad y los resultados de RMN

Effects of escitalopram on stress-related relapses in women with multiple sclerosis: an open-label, randomized, controlled, one-year follow-up study

Mitsonis CI, Zervas IM, Potagas CM, Mitropoulos PA, Dimopoulos NP, Sfagos CA, Papadimitriou GN.
European Neuropsychopharmacology 2010 February; 20 (2):123-131.

Cada vez es mayor la evidencia de la asociación entre los eventos estresantes de la vida diaria y el aumento del riesgo de presentar una recaída en los pacientes con esclerosis múltiple. En este estudio prospectivo a un año se investigan los efectos del tratamiento con escitalopram sobre los brotes relacionados con el estrés en 48 mujeres con EM recurrente-remitente. Se randomizan para recibir 10 mg/día de escitalopram o su tratamiento habitual como grupo control. Se recogen los eventos estresantes mediante un diario, clasificándolos según su impacto psicológico, según lo interpreta el paciente. El riesgo acumulado de presentar un brote es 2,9 veces mayor en los controles. En el grupo tratado con escitalopram sólo se encontró influencia sobre los brotes de los eventos con más impacto emocional. Estos datos presentan una evidencia preliminar de que el escitalopram puede suponer un tratamiento seguro y bien tolerado para prevenir la aparición de brotes relacionados con el estrés en mujeres con EM.

Acquired pendular nystagmus in multiple sclerosis: an examiner-blind cross-over treatment study of memantine and gabapentin

Starck M, Albrecht H, Pöllmann W, Dieterich M, Straube A.
Journal of Neurology 2010 March; 257 (3): 322-327.

Se presenta en este trabajo un estudio para comparar la eficacia del tratamiento con memantina (40- 60 mg/día) y gabapentina (1200 mg/día) para el nistagmo pendular adquirido en 11 pacientes con esclerosis múltiple. Se documenta la presencia de nistagmo pendular en 20 ojos mediante electrooculografía. El objetivo es reducir al menos en un 50% la amplitud o la frecuencia del nistagmus comparado con los niveles basales. Esto se consiguió en 17 de 20 ojos con memantina y en 11 con gabapentina. Ambos tratamientos demuestran ser seguros y eficaces en estos pacientes.

Ibudilast in relapsing-remiting multiple sclerosis: a neuroprotectant?

Barkhof F, Hulst HE, Drulovic J, Uitdehaag BM, Matsuda K, Landin R.
Neurology March 2010; 74 (13): 1033-1040.

Ibudilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa que interviene en la inflamación y la neurodegeneración en la esclerosis múltiple. Este estudio evalúa la seguridad, tolerabilidad y efectos sobre los parámetros de RMN de dos dosis diferentes de Ibudilast en pacientes con EM recurrente remitente. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, fase II, en el cual pacientes con lesiones con captación de gadolinio en RMN se asignan para recibir ibudilast 30 mg, 60 mg o placebo cada día durante 12 meses. El objetivo primario es el número acumulado de lesiones activas nuevas objetivadas en RMN bimensuales durante estos 12 meses. Los objetivos, secundarios son la tasa de brotes, el cambio en la EDSS, el volumen lesional en T1 y T2 y el cambio de volumen cerebral. Durante el año de tratamiento no aparecieron diferencias en el número de lesiones activas ni la tasa de brotes. El cambio en el volumen cerebral fue menor en el grupo de 60 mg respecto a placebo. El número de lesiones activas que evolucionaron a agujeros negros fue menor en los dos grupos de tratamiento activo respecto a placebo. Tras dos años, en estos grupos hubo menos pacientes con progresión en la EDSS. El tratamiento fue seguro y bien tolerado. El estudio concluye que el Ibudilast no muestra efecto en la tasa de lesiones activas ni en los brotes. Aún así, existen evidencias preliminares que indican, a partir de dos medidas independientes de RMN, un posible papel neuroprotector, junto con un supuesto efecto beneficioso sobre la progresión de la discapacidad.

Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomised, doublé blind, placebo-controled, add-on trial with interferon beta

Wynn D, Kaufman M, Montalban X, Vollmer T, Simon J, Elkins J, O´Neill G, Neyer L, Sheridan J, Wang C, Fong A, Rose JW; CHOICE investigators.
Lancet Neurology 2010 April; 9 (4): 381-390.

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ha mostrado eficacia reduciendo la actividad de la esclerosis múltiple en ensayos no randomizados. En este artículo se presentan los datos obtenidos en un ensayo fase II, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo realizado en 51 centros (EEUU, Canadá, Alemania, Italia y España). Se reclutaron pacientes con EM recurrente remitente que estuviesen en tratamiento con interferón beta y presentasen actividad de la enfermedad. Se randomizaron para recibir además del interferón daclizumab subcutáneo 2 mg/kg de peso cada 2 semanas, 1 mg/kg de peso cada 4 semanas o placebo, durante un total de 24 semanas. El objetivo primario fue el número total de lesiones con captación de gadolinio nuevas o con aumento de tamaño en RMN cerebrales realizadas cada 4 semanas entre las semanas 8 y 24. Se seleccionaron 288 pacientes, de los que se randomizaron 230. Se encontró diferencia significativa entre las lesiones cantantes en los pacientes del grupo interferón-placebo y el grupo interferón-alta dosis de daclizumab (diferencia 72%, p <0.004). No se encontró diferencia significativa entre dosis ni entre placebo y dosis baja. Se realizó un subestudio farmacodinámico en el cual la única diferencia fue en los niveles de células natural killer CD56, cuyo valor era 7 u 8 veces mayor en los grupos con daclizumab. Los efectos adversos fueron similares en los tres grupos. El tratamiento añadido con Daclizumab subcutáneo reduce el número de lesiones con captación de gadolinio comparado con el interferón beta solo. La terapia de combinación puede reducir más la actividad de la enfermedad.

Atorvastatin combined to interferon to verify the efficacy (ACTIVE) in relapsing-remitting active multiple sclerosis patients: a longitudinal controlled trial of combination therapy

Lanzillo R, Orefice G, Quarantelli M, Rinaldi C, Prinster A, Ventrella G, Spitaleri D, Lus G, Vacca G, Carotenuto B, Salvatore E, Brunetti A, Tedeschi G, Brescia Morra V.
Multiple Sclerosis 2010 April; 16 (4): 450-454.

Junto con su capacidad para reducir el colesterol, las estatinas presentan una acción anti-inflamatoria. Se realiza un estudio para valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación de dosis bajas de atorvastatina junto con interferón beta 1-a a dosis altas en pacientes con EM recurrente- remitente con respuesta pobre al interferón. Se randomizan 45 pacientes para recibir 20 mg/día de atorvastina junto con interferón beta 1-a 44 microgramos tres veces por semana (n = 21) o interferón solo (n = 24). Se realizaron análisis de sangre y evaluaciones de EDSS cada 3 meses y RMN al inicio, a los 12 meses y a los 24. El objetivo primario es el número de lesiones con captación de gadolinio, y los secundarios el número de brotes, la variación de la EDSS y la seguridad en los análisis. En el grupo de tratamiento activo con atorvastatina el número de lesiones con captación a los 24 meses fue significativamente menor que en la evaluación basal (p = 0.007) y presentaron menos brotes que en los dos años pre-randomización (p <0.001). El tratamiento con dosis bajas de atorvastatina pudiera ser beneficioso como terapia añadida en pacientes con pobre respuesta al interferón beta 1-a a dosis altas.

Effect of anti-IFN{beta} antibodies on MRI lesions of MS patients in the BECOME study

Pachner, AR, Cadavid D, Wolansky L, Skurnick J.
Neurology 2009 November 3; 73 (18): 1485-1492.

En algunos pacientes de esclerosis múltiple, la administración de interferón subcutáneo resulta inmunogénica, y produce anticuerpos neutralizantes. Se ha demostrado en bastantes estudios que estos anticuerpos disminuyen o impiden la bioactividad del interferón, pero existen menos evidencias sobre el impacto en la eficacia clínica. Se seleccionaron pacientes dentro del estudio BECOME (betaseron Copaxone in Multiple Sclerosis with triple-dose gadolinium and 3 Tesla MRI Endpoints) en dos grupos: con ausencia de anticuerpos neutralizantes y elevada bioactividad, y con niveles altos de anticuerpos y bioactividad disminuida. Debido a que un efecto importante del interferón beta es la disminución de las lesiones con captación de gadolinio en RMN, se analizó el desarrollo de lesiones captantes en ambos grupos. Para el grupo sin anticuerpos, la tasa de lesiones captantes disminuyó de 7,6 en el periodo pretratamiento a 2,6 en el posterior (un 66% de reducción). En el otro grupo, la tasa fue de 8,5 y 5,8, sólo con un 32% de reducción. La pérdida de bioactividad debida a los anticuerpos neutralizantes anti-interferón beta se traduce en un menor efecto de éste, como se manifiesta por la menor reducción del número de lesiones captantes en RMN.

Real-life impact of early interferon beta therapy in relapsing multiple sclerosis

Trojano M, Pellegrini F, Paolicelli D, Fuiani A, Zimatore G, Tortorella C, Simone IL, Patti F, Ghezzi A, Zipoli V, Rossi P, Pozzilli C, Salemi G, Lugaresi A, Bergamaschi R, Millefiorini E, Clerico M, Lus G, Vianello M, Avolio C, Cavalla P, Lepore V, Livrea P, Comi G, Amato M.
Annals of Neurology 2009 October; 66 (4): 513-520.

La mayor eficacia del interferón beta iniciado precozmente tras un primer episodio de características desmielinizantes ha sido demostrada en múltiples estudios. En este trabajo se pretende analizar la efectividad del tratamiento precoz con interferón beta en pacientes con esclerosis múltiple remitente- recurrente, y determinar el momento adecuado en que iniciar tratamiento para lograr los mayores efectos sobre la progresión de la discapacidad. Se sigue a una cohorte de 2.570 pacientes tratados con interferón beta durante 7 años. El tratamiento precoz reduce significativamente el riesgo de progresar en un punto de EDSS y de alcanzar el umbral de 4,0 de EDSS.

Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment

Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, Diener HC.
Journal of Neurological Sciences 2009 October 15; 285 (1-2): 109-113.

El objetivo de este estudio es analizar la evolución de la fatiga asociada a la esclerosis múltiple tras seis meses de tratamiento con natalizumab. Se realiza un estudio prospectivo, abierto no controlado. La fatiga se midió antes de iniciar el tratamiento y en el mes sexto mediante la Escala Modificada de Impacto de la Fatiga (MFIS) y La Escala de Severidad de la Fatiga en 42 pacientes. Se aplicó la Escala analógica visual para valorar la impresión subjetiva del paciente sobre su situación. La puntuación media en la MFIS al inicio fue de 45,8 y se redujo a 40,1 en el mes seis. La puntuación media en la escala analógica aumentó de 5,5 a 6,1. La tasa anual de brotes se redujo de 2,2 a 0,2 y las lesiones con captación de gadolinio se redujeron en un 96%. No se encontró correlación entre las lesiones con captación y los índices de fatiga. La fatiga y la situación de bienestar mejoraron tras iniciar el tratamiento con natalizumab, aunque sería necesario un ensayo controlado randomizado para llegar a conclusiones definitivas sobre el efecto del natalizumab en la esclerosis múltiple.

Endurance exercise improves walking distance in MS patients with fatigue

Dettmers C, Sulzmann M, Ruchay-Plössl A, Gütler R, Vieten M.
Acta Neurologica Scandinava 2009 October; 120 (4): 251-257.

Se randomiza a treinta pacientes de esclerosis múltiple que refieren fatiga, con discapacidad de leve a moderada para recibir la intervención (45 minutos de ejercicio de resistencia tres veces por semana) o el control (similar tiempo de estiramientos y entrenamiento de equilibrio y coordinación). En el grupo de entrenamiento de resistencia, la marcha máxima era de 1043 +/- 568 metros; y en el otro, de 1163 +/- 750. En el grupo de intervención se produjo un aumento medio de la marcha de 650 +/- 474 metros; y en el de control, de 96 +/- 70. Estos datos confirman un importante efecto del ejercicio de resistencia en la distancia de marcha máxima en los pacientes de esclerosis múltiple.

Glatiramer acetate in combination with minocycline in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a Canadian, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial

Metz LM, Li D, Traboulsee A, Myles ML, Duquette P, Godin J, Constantin M, Yong VW.
Multiple Sclerosis October 2009; 15: 1183-1194.

En este trabajo se presentan los datos de un estudio doble ciego contra placebo de minociclina en cuanto a número de lesiones con captación de gadolinio en pacientes de esclerosis múltiple que inician tratamiento con acetato de glatirámero. En la RMN de screening debían presentar al menos una lesión con captación, y se determina el número de lesiones en los meses 8 y 9. Se randomizaron 44 pacientes a 100 mg de minociclina dos veces al día o placebo durante 9 meses como terapia añadida al acetato de glatirámero. Los pacientes en terapia combinada presentaban un 63% menos de lesiones con captación, un 65% menos de nuevas o mayores lesiones en T2 y una menor carga lesional total en T2. El riesgo de brotes tendía a ser menor en el grupo combinado, sin significación estadística. El tratamiento fue seguro y bien tolerado. Los resultados resultaban favorables para la terapia combinada. Como el tratamiento con minociclina es una terapia oral bastante segura, están asegurados nuevos estudios con este tratamiento de combinación en los pacientes con esclerosis múltiple.

Treatment of neuromyelitis optica with mycophenolate mofetil: retrospective analysis of 24 patients

Jacob A, Matiello M, Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Lucchinetti C, Shuster E, Carter J, Keegan BM, Kantarci OH, Pittock SJ.
Archives of Neurology 2009 September; 66 (9): 1128-1133.

La neuromielitis óptica es la primera enfermedad inflamatoria desmielinizante autoinmune con un objetivo antigénico específico identificado. Debido a que la discapacidad aumenta con los brotes, el objetivo del tratamiento es su prevención. Se analiza una serie retrospectiva de 24 casos, con un seguimiento telefónico prospectivo. El tratamiento con micofenolato mofetilo se realiza a una dosis media de 2000 mg/día. Tras una media de seguimiento de 28 meses, 19 pacientes continuaban en tratamiento. La tasa de brotes postratamiento fue significativamente menor que la pretratamiento. La discapacidad se estabilizó o disminuyó en 22 de 24 pacientes (91%). Un paciente falleció por complicaciones de la enfermedad durante el seguimiento. Seis pacientes refirieron efectos adversos durante el tratamiento. El micofenolato se asoció con una reducción de la tasa de brotes y una estabilización o reducción de la discapacidad en los pacientes con neuromielitis óptica.

Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months

Llufriu S, Castillo J, Blanco Y, Ramió-Torrentà L, Río J, Vallès M, Lozano M, Castellà MD, Calabia J, Horga A, Graus F, Montalban X, Saiz A.
Neurology 2009 September; 73 (12): 949-953.

El recambio plasmático se emplea en el tratamiento de episodios graves de desmielinización del sistema nervioso que no responden a los esteroides. Los predictores de respuesta a largo plazo no están claros. Se revisan de forma retrospectiva 41 pacientes tratados de forma consecutiva entre 1995 y 2007. El objetivo primario era la mejoría tras seis meses, en cuanto a disminución de ≥1 punto en la EDSS para pacientes con ≤7,5 o de 1,5 puntos para aquéllos con ≥8,0 puntos; o bien de mejoría de más de dos líneas en la escala de agudeza visual para los pacientes con neuritis óptica. La escala EDSS media antes del brote era de 1,0, y al inicio del tratamiento con recambio plasmático era de 7,0. Dieciséis pacientes (39%) habían mejorado al alta; y 26 (63%), a los seis meses. El inicio precoz del tratamiento y la mejoría al alta se asociaron con una mejor evolución a los seis meses.

Multiple sclerosis, immunomodulators, and pregnancy outcome: a prospective observational study

Weber-Schoendorfer C, Schaefer C.
Multiple Sclerosis 2009 September; 15 (9): 1037-1042.

El objetivo de este trabajo es aportar datos sobre la seguridad del tratamiento con fármacos inmunomoduladores (interferón o acetato de glatiramer) en las pacientes de esclerosis múltiple durante el embarazo. Se realiza un estudio prospectivo observacional, con los datos del servicio de información de teratología de Berlín entre los años 1996 y 2007. Se compararon los resultados de varios grupos de mujeres: 69 expuestas a interferón en el embarazo, 31 a acetato de glatiramer, 64 pacientes de esclerosis múltiple sin exposición a ninguno de estos fármacos y un grupo sano de comparación de 1.55 6 mujeres. Las tasas de aborto espontáneo estuvieron en rango normal, excepto en las mujeres expuestas a interferón beta-1b, que presentaron un 28% de abortos espontáneos. Aparecieron dos defectos fetales mayores en el grupo de glatiramer (comunicación auriculoventricular y pies equinos) y ninguno en el grupo de interferón. El número de nacimientos pretérmino fue similar que en el grupo control. El peso al nacimiento estaba dentro de lo normal en todos los grupos, aunque los expuestos a interferón tenían un peso significativamente menor al resto. Según el análisis de estos resultados, ni el interferón ni el acetato de glatiramer suponen un riesgo importante de desarrollar toxicidad prenatal.

Measures in the first year of therapy predict the response to interferon {beta} in MS

Río J, Castilló J, Rovira A, Tintoré M, Sastre-Garriga J, Horga A, Nos C, Comabella M, Aymerich X, Montalbán X.
Multiple Sclerosis 2009 July; 15 (7): 848-853.

Se han propuesto muchos criterios para determinar la respuesta de los pacientes al tratamiento con interferón beta, sin un consenso entre los investigadores. En este estudio se analizan diversos marcadores clínicos y de resonancia magnética durante el primer año de tratamiento. Los pacientes de esclerosis múltiple recurrente-remitente se clasificaron según la presencia de lesiones nuevas en RMN, los brotes, el aumento de la discapacidad o combinaciones de estos factores tras un año de tratamiento con interferón beta. Se realizó un análisis de regresión para correlacionarlos con la respuesta tras tres años de seguimiento. Únicamente la combinación de la aparición de lesiones nuevas en RMN con la presencia de brotes y/o con un aumento de la discapacidad permitía predecir qué pacientes iban a presentar una mala respuesta al tratamiento. Sería, por tanto, necesario combinar parámetros clínicos con la evolución en RMN para pretender identificar en el primer año el grado de respuesta al tratamiento de los pacientes.

Interferon-beta(1b) treatment in neuromyelitis optica

Tanaka M, Tanaka K, Komori M.
European Neurology 2009 July; 62 (3): 167-170.

El efecto del interferón beta-1b en los pacientes con neuromielitis óptica no se ha evaluado aún. En este trabajo se presenta el seguimiento de 104 pacientes consecutivos con esclerosis múltiple recurrente remitente o neuromielitis óptica tratados con interferón beta-1b. El número de brotes y la tasa anual disminuyó en los pacientes con EMRR, pero no en los que resentaban neuromielitis óptica. El aumento en la puntuación en la EDSS fue mayor en los pacientes con neuromielitis óptica. En estos pacientes, el interferón beta 1-b no demuestra reducir los brotes ni disminuir la evolución de la discapacidad.

Sustained-release fampridine for multiple sclerosis

Bever CT, Judge SI.
Expert Opinion on Investigational Drugs 2009 July; 18 (7): 1013-1024.

La fampiridina es un bloqueante de los canales de potasio que puede aumentar la duración y la amplitud del potencial de acción, produciendo una mejor conducción en las fibras nerviosas desmielinizadas y un aumento de la liberación de neurotransmisor en la hendidura sináptica. El tratamiento con fampiridina puede aumentar la capacidad de deambulación en algunos pacientes con esclerosis múltiple, pero también puede producir crisis y otros efectos adversos. Varios estudios farmacocinéticas han demostrado que la mejoría en los síntomas se debe a la dosis total y las crisis se relacionan con los niveles pico. Para evitar esto, se ha desarrollado una formulación de liberación prolongada. Dos estudios fase III con esta fórmula han demostrado que el tratamiento puede mejorar la fuerza en las piernas y la velocidad de marcha en pacientes con esclerosis múltiple.

Effect of parenteral cladribine on relapse rates in patients with relapsing forms of multiple sclerosis: results of a 2-year, double-blind, placebo-controlled, crossover study

Stelmasiak Z, Solski J, Nowicki J, Jakubowska B, Ryba M, Grieb P.
Multiple Sclerosis 2009 June; 15 (6): 767-770.

Este estudio a dos años randomizado, cruzado, doble ciego contra placebo evalúa la eficacia de la cladribina parenteral en las formas recurrentes de esclerosis múltiple. Un total de 84 pacientes recibieron siete pautas de cinco días de cladribina subcutánea, en dosis de 5 mg/día (grupo A) o placebo (grupo B) durante el primer año. El año siguiente se invirtieron los grupos de placebo/tratamiento. La cladribina fue bien tolerada, sin efectos adversos significativos. La EDSS media permaneció estable. En el grupo A, la tasa de brotes fue 0,15 el primer año y 0,42 el segundo. En el grupo B, la tasa fue 0,61 el primer año y 0,5 el segundo. Los pacientes precisaron menos pulsos de esteroides durante el tratamiento con cladribina. La eficacia terapéutica de la cladribina se asoció con una reducción sostenida del contaje linfocitario.

Long-term results of immunomodulatory treatment in children and adolescents with multiple sclerosis: the Italian experience

Ghezzi A, Amato MP, Annovazzi P, Capobianco M, Gallo P, La Mantia L, Marrosu MG, Martinelli V, Milani N, Moiola L, Patti F, Pozzilli C, Trojano M, Zaffaroni M, Comi G, ITEMS Group.
Neurological Sciences 2009 June; 30 (3): 193-199.

El objetivo fundamental de este trabajo es evaluar el efecto de los agentes inmunomoduladores (interferón beta y acetato de glatiramer) en los pacientes con esclerosis múltiple de inicio en la infancia o adolescencia, tratados por debajo de los 16 años, tras un seguimiento a largo plazo. Se identificaron 133 pacientes (77 tratados con Avonex®, 39 con Rebif®/Betaferón® y 14 con Copaxone®). Después de una duración media del tratamiento de 53,6; 59,9 y 74,6 meses, respectivamente, la tasa de brotes descendió significativamente. La EDSS final no fue diferente respecto a la inicial. Los resultados fueron similares en un subgrupo que realizó un seguimiento a más largo plazo, y en el subgrupo tratado por debajo de los 12 años. La frecuencia de efectos adversos clínicos y de laboratorio fue similar a la observada en pacientes adultos. Como conclusión, los tratamientos inmunomoduladores deben considerarse seguros y bien tolerados en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple.

Memantine induces reversible neurologic impairment in patients with MS

Villoslada P, Arrondo G, Sepulcre J, Alegre M, Artieda J.
Neurology 2009 May; 72 (19): 1630-1633.

Es muy frecuente en el curso de la esclerosis múltiple el desarrollo de alteraciones cognitivas, que suponen un importante empeoramiento de la calidad de vida en estos pacientes. La memantina es un fármaco empleado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se realiza un estudio piloto a un año, randomizado doble ciego contra placebo con 30 mg/día de memantina en pacientes con EM con déficit cognitivo. El objetivo primario fue la mejoría en la memoria verbal; y los secundarios, la seguridad y la mejora en otras áreas cognitivas, discapacidad y calidad de vida. El estudio se detuvo después de que 9 pacientes presentaran empeoramiento de sus síntomas neurológicos que afectaba a su calidad de vida. Siete de los 9 pacientes en el grupo de memantina presentaron visión borrosa, fatiga, cefalea, debilidad muscular y marcha inestable. Sólo dos de 10 pacientes en placebo presentaron problemas neurológicos, y en los dos casos en relación con cambios en su tratamiento modificador. Los efectos adversos comenzaron al alcanzar la dosis máxima. Después de suspender la medicación, los pacientes volvieron a su situación basal en unos días. La memantina en dosis de 30 mg/día puede inducir empeoramiento reversible de los síntomas neurológicos en la esclerosis múltiple.

Modafinil effects in multiple sclerosis patients with fatigue

Lange R, Volkmer M, Heesen C, Liepert J.
Journal of Neurology 2009 April; 256 (4): 645-650.

Se pretende examinar el efecto del modafinilo en la atención, la función motora y la excitabilidad motora en los pacientes con esclerosis múltiple y fatiga. Se incluyeron 21 pacientes en un ensayo doble ciego contra placebo de 8 semanas de duración. La fatiga mejoró desde la primera dosis, manteniéndose esta mejoría durante las 8 semanas. Los pacientes en tratamiento activo realizaron menos errores en el test de atención, sin ser más lentos, y completaron el 9HPT más rápido. Los resultados en los potenciales motores realizados fueron mejores en los pacientes en tratamiento. El modafinilo, comparado con placebo, mejora la fatiga, la atención y la destreza, y refuerza la excitabilidad del córtex motor en estos pacientes. Se trata de un tratamiento con utilidad en mejorar, en los pacientes de EM con fatiga, las capacidades cognitivas y motoras.

GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study

Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, Miller A, Miller DH, Schmierer K, Lublin F, Khan O, Bormann NM, Yang M, Panzara MA, Sandrock AW, GLANCE Investigators.
Neurology March 2009; 72 (9): 806-812 .

Se presentan los datos de un estudio para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con natalizumab añadido al acetato de glatirámero en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. Se trata de un estudio fase II, randomizado, doble ciego controlado con placebo, en el que se incluyen pacientes que habían estado al menos un año en tratamiento con acetato de glatirámero, con al menos un brote en ese tiempo. Los pacientes recibieron natalizumab 300 mg IV o placebo una vez cada 4 semanas junto con el acetato de glatirámero diario durante 20 semanas. La incidencia de infecciones y reacciones con la infusión fue similar en ambos grupos. No aparecieron reacciones de hipersensibilidad. Sólo ocurrió un efecto adverso, en el grupo de tratamiento combinado, no relacionado (cirugía electiva de cadera). La terapia combinada resultó en un menor número de lesiones nuevas con captación de contraste e hiperintensas en T2. La terapia de combinación con natalizumab y acetato de glatirámero resulta seguro y bien tolerado a los seis meses de tratamiento.

Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial

Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, Schapiro RT, Schwid SR, Cohen R, Marinucci LN, Blight AR, Fampridine MS-F203 Investigators.
Lancet February 2009; 373 (9665): 732-738 .

Estudios clínicos sugieren que la fampridina (4-aminopiridina) mejora la funcionalidad motora en pacientes con esclerosis múltiple. Este estudio fase III evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento oral con fampridina en pacientes con dificultades para caminar debidas a la esclerosis múltiple. Se randomizan 301 pacientes para recibir durante 14 semanas 10 mg de fampridina dos veces al día, o placebo. En los pacientes del grupo con tratamiento se encontró una mejoría en la capacidad para caminar, asociado a una disminución de la valoración subjetiva del paciente de su dificultad para caminar.

Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy

Stuve O, Cravens PD, Frohman EM, Phillips JT, Remington GM, Von Geldern G, Cepok S, Singh MP, Cohen Tervaert JW, De Baets M, MacManus D, Miller DH, Radu EW, Cameron EM, Monson NL, Zhang S, Kim R, Hemmer B, Racke MK.
Neurology February 2009; 72 (5): 396-401.

En este estudio se analiza la evolución durante un seguimiento de 14 meses, tras suspender el tratamiento con natalizumab, de un subgrupo de pacientes que lo recibieron en dos ensayos fase III. Se monitorizaron la tasa anual de brotes, la progresión de la discapacidad, marcadores de RMN, marcadores de inmunidad humoral y celular en LCR y suero, y efectos adversos del fármaco. La mayoría de los pacientes permanecieron estables en todos los parámetros analizados, salvo el recuento y la fórmula leucocitaria, que a los 14 meses había vuelto a la normalidad. No aparecieron complicaciones infecciosas. En este estudio de seguimiento a 14 meses de pacientes tras discontinuar natalizumab no se observa ningún indicio de efecto rebote a nivel clínico, radiográfico o inmunológico.

Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study

O’Connor P, Comi G, Montalban X, Antel J, Radue EW, de Vera A, Pohlmann H, Kappos L; FTY720 D2201 Study Group.
Neurology January 2009; 72 (1): 73-79.

En este artículo se resumen los resultados de una extensión de 24 meses de un ensayo fase II determinado la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento vía oral con fingolimod en la esclerosis múltiple recurrente-remitente. En la fase principal del estudio, 281 pacientes recibieron placebo o fingolimod a dosis de 1,25 o 5 mg al día durante 6 meses. En la siguiente fase, los pacientes en placebo fueron re-randomizados a una de las dos dosis. Los pacientes con la dosis de 5 mg fueron reasignados a la de 1,25 entre el mes 15 y el 24. De los pacientes que entraron en el estudio principal, 250 entraron en la extensión, y 189 completaron 24 meses de tratamiento. En la fase doble ciego los pacientes en tratamiento habían mostrado una reducción significativa respecto a placebo en las lesiones con realce de gadolinio y en la tasa de brotes. En la fase de extensión, los pacientes que habían recibido placebo mostraron una clara reducción en la tasa de brotes y las lesiones captantes, mientras que los pacientes que habían recibido tratamiento mantuvieron sus datos. Tras 24 meses de seguimiento entre el 79 y 91% de los pacientes estaban libres de lesiones captantes y más del 77% estaban libres de brotes. El tratamiento fue bien tolerado, en los meses de seguimiento no aparecieron nuevos efectos adversos respecto a la anterior fase. Se concluye que el tratamiento oral diario con fingolimod durante más de dos años ha resultado bien tolerado y se ha asociado a una menor tasa de brotes y actividad en RMN.

Natalizumab use in pediatric multiple sclerosis

Huppke P, Stark W, Zürcher C, Huppke B, Brück W, Gärtner J.
Archives of Neurology December 2008; 65 (12): 1655-1658.

El tratamiento con natalizumab ha sido aprobado para la esclerosis múltiple recurrente-remitente en adultos. En este trabajo se analiza la seguridad, eficacia y tolerabilidad del tratamiento en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple. Se administró el tratamiento a tres pacientes con falta de eficacia de otras terapias inmunomoduladoras, o con efectos adversos intolerables, en dosis de 3 a 5 mg/kg cada cuatro semanas. Tras 24, 16 y 15 meses de tratamiento, ninguno de los pacientes habían presentado nuevos brotes. Todos encontraron mejoría en su calidad de vida. En las RMN de seguimiento no aparecieron nuevas lesiones en T2 ni con captación de contraste. Con la dosis ajustada al peso corporal no aparecieron efectos adversos. En estos tres pacientes, el tratamiento con natalizumab fue eficaz y bien tolerado, lo que lo sitúa como un prometedor tratamiento de segunda línea en la esclerosis múltiple pediátrica.

Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS

Arnold DL, Campagnolo D, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J, Freedman MS, Gazda SK, Vollmer T.
Journal of Neurology 2008 October; 255 (10): 1473-1478. Epub 2008 Oct .

El tratamiento con una dosis baja de inducción por un periodo breve con Mitoxantrona previo al tratamiento con acetato de glatirámero ha demostrado en varios trabajos un efecto beneficioso mayor. En este estudio se presentan los datos de su efecto sobre los parámetros de RMN. Se estudian 40 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente, con lesiones captantes en la RMN de la selección, randomizados para recibir acetato de glatirámero tras tres dosis mensuales de mitoxantrona o sólo durante 15 meses. Se obtienen RMN trimestrales. La reducción en las lesiones captantes y los brotes se acompañó de diferencias significativas en los cambios en el volumen lesional en T2, en T1 y la proporción de lesiones captantes que evolucionan a agujeros negros en el grupo con mitoxantrona respecto al acetato de glatirámero solo. Concluyen que el acetato de glatirámero tras una dosis de inducción con mitoxantrona es seguro y más efectivo, acompañando la disminución de actividad clínica con una mejoría en las medidas de RMN respecto a carga lesional y daño tisular severo.

Alemtuzumab vs. interferon beta-1ª in early multiple sclerosis

CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, Norris K, Tandon PK.
New England Journal of Medicine 2008 October; 359 (17): 1786-1801.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa contra el CD25 en los linfocitos y los monocitos, que puede resultar efectivo como tratamiento en los pacientes con esclerosis múltiple inicial. En este artículo se presentan los datos de un estudio fase II, randomizado, ciego en pacientes iniciales, sin tratamiento previo de esclerosis múltiple recurrente remitente. Se asignan 334 pacientes con EDSS de 3 o menos y menos de tres años de evolución de la enfermedad para recibir interferón subcutáneo beta 1-a (en dosis de 44 microg) tres veces por semana o bien un ciclo anual de Alemtuzumab intravenoso a dosis de 12 mg o 24 mg por día durante 36 meses. En septiembre de 2005 se suspendió el tratamiento con Alemtuzumab al desarrollarse tres casos de púrpura trombocitopénica autoinmune en tres pacientes, uno de los cuales murió. Los pacientes con interferón continuaron a lo largo de todo el estudio. El Alemtuzumab reduce de forma significativa la tasa de acúmulo sostenido de discapacidad cuando se compara con el interferón beta-1a, así como la tasa anualizada de brotes. En el grupo de Alemtuzumab la carga lesional se redujo respecto a la del grupo con interferón. Del mes 12 al 36 el volumen cerebral se incrementó en el grupo con Alemtuzumab mientras que se redujo con el de interferón. Los efectos secundarios en el grupo del Alemtuzumab incluyeron trastornos autoinmunes (tiroideos y púrpura trombocitopénica) 23% e infecciones. No hubo diferencias entre las dos dosis de tratamiento. En pacientes con formas iniciales de esclerosis múltiple recurrente remitente Alemtuzumab fue más eficaz que el interferón beta 1-a, pero se asoció con trastornos autoinmunes, el más serio púrpura inmune trombocitopénica.

Effects of fluoxetine on disease activity in relapsing multiple sclerosis: a double-blind, placebo-controlled, exploratory study

Mostert JP, Admiraal-Behloul F, Hoogduin JM, Luyendijk J, Heersema DJ, van Buchem MA, De Keyser J.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008 September; 79: 1027-1031.

Eliminar la capacidad presentadora de antígenos de las células gliales puede representar una nueva forma de disminuir la actividad inflamatoria en la esclerosis múltiple. El objetivo de este estudio es evaluar los efectos de la fluoxetina en la formación de lesiones nuevas en los pacientes con esclerosis múltiple. Se trata de un estudio doble ciego contra placebo con 0 pacientes de esclerosis múltiple sin depresión, randomizados para tomar 20 mg de fluoxetina o placebo diariamente durante 24 semanas. Se estudian las nuevas lesiones mediante RMN realizadas en las semanas 4, 8, 16 y 24 del estudio. La media de nuevas lesiones con captación fue de 1,84 en el grupo de la fluoxetina y 5,16 en el de placebo (p=0,15). El número de resonancias mostrando lesiones nuevas fue del 25% en la fluoxetina y del 41% en el placebo (p=0,04). El número de pacientes sin lesiones captantes fue del 63% en el grupo de tratamiento frente al 26% en el de placebo (p=0,02). Con estos datos se concluye que la fluoxetina tiende a reducir la formación de nuevas lesiones en los pacientes con esclerosis múltiple, siendo necesarios estudios con mayor numero de pacientes para confirmar estos resultados.

Frequency and risk factors of mitoxantrone-induced amenorrhea in multiple sclerosis: the FEMIMS study

Cocco E, Sardu C, Gallo P, Capra R, Amato MP, Trojano M, Uccelli A, Marrosu MG.
Multiple Sclerosis 2008 August; 14 (9): 1225-1233.

Este trabajo se centra en analizar el efecto de la Mitoxantrona, un quimioterápico empleado en el tratamiento de la esclerosis múltiple, sobre la fertilidad. Se realiza un estudio retrospectivo analizando la aparición de amenorrea secundaria al tratamiento en 189 mujeres con esclerosis múltiple que habían recibido mitoxantrona con menos de 45 años. En este estudio 48 pacientes (26%) presentaron amenorrea. La probabilidad aumentaba el 2% cada mg/ m2 de dosis acumulada y el 18% por cada año de edad, aunque se reducía con el uso de tratamiento con estroprogestágenos. Es importante en pacientes premenopáusicas realizar un consejo adecuado antes de iniciar el tratamiento con mitoxantrona respecto a posibles problemas de fertilidad, y administrar tratamiento estroprogestágeno para reducir el riesgo de amenorrea.

Reduction of disease activity and disability with high-dose cyclophosphamide in patients with aggressive multiple sclerosis

Krishnan C, Kaplin AI, Brodsky RA, Drachman DB, Jones RJ, Pham DL, Richert ND, Pardo CA, Yousem DM, Hammond E, Quigg M, Trecker C, McArthur JC, Nath A, Greenberg BM, Calabresi PA, Kerr DA.
Archives of Neurology 2008 August; 65 (8): 1044-1051.

Con este trabajo los autores pretenden examinar la seguridad y eficacia de un tratamiento con altas dosis de ciclofosfamida sin trasplante de medula ósea en pacientes con una forma agresiva de esclerosis múltiple. Se trata de un estudio abierto a dos años con una dosis inmunoablativa de ciclofosfamida (50 mg/kg/día cuatro días), sin tratamiento inmunomodulador posterior a menos que reaparezca la actividad, requiriendo terapia de rescate. 21 pacientes hicieron el screening, y 9 entraron en el estudio. Los pacientes debían tener dos o más lesiones con captación en las dos RMN pre-estudio, un brote en el último año o aumento sostenido de un punto en la EDSS. Los pacientes recibieron 50 mg/kg/día durante cuatro días consecutivos seguidos de factor estimulador de colonias de granulocitos seis días después de completar el tratamiento, a menos que el recuento absoluto de neutrófilos fuera mayor de 1,0 x 109 cel/l durante dos días consecutivos. Se trataron 9 pacientes, siguiéndolos durante un periodo medio de 23 meses. Ocho de los pacientes habían tenido tratamiento previamente sin eficacia, y otro no se había tratado nunca. La edad media al inicio era 29 años. Todos los pacientes desarrollaron pancitopenia total o casi total, seguida de recuperación hematopoyética en 10-17 días, estimulada por el factor granulocítico. No hubo muertes ni efectos adversos graves. Se encontró una reducción estadísticamente significativa en la discapacidad en el seguimiento. El número medio de lesiones con captación de gadolinio en las dos RMN previas era de 6,5 y en el seguimiento era de 1,2 (reducción del 81,4 %, p=0,01). Dos pacientes precisaron tratamiento de rescate con terapias inmunomoduladoras durante el estudio debido a brotes de esclerosis múltiple. Como conclusión, el tratamiento con ciclofosfamida a dosis altas en nuestro estudio fue seguro y bien tolerado. Los pacientes experimentaron una importante reducción en la actividad de la enfermedad y en la discapacidad tras el tratamiento. Seria positivo realizar posteriores estudios, pudiendo tratarse de una alternativa al trasplante de medula ósea.

MxA protein - an interferon beta biomarker in primary progressive multiple sclerosis patients

Millonig A, Dressel A, Bahner D, Bitsch A, Bogumil T, Elitok E, Kitze B, Tumani H, Weber F, Gneiss C, Deisenhammer F.
European Journal of Neurology 2008 August; 15 (8): 822-826.

El tratamiento con interferón beta tiene cierto efecto sobre la fase progresiva de la enfermedad, con un número importante de no respondedores. Durante un trabajo no controlado para valorar la seguridad del interferón beta-1b en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva se correlaciona la proteína A de resistencia al Mixovirus (MxA), que es un marcador de la actividad del interferón beta, con la respuesta clínica. Se tratan 20 pacientes durante un año, encontrando que 11 permanecen estables y 9 progresan. El área bajo la curva de los valores de MxA es significativamente mayor en los pacientes estables que en los que progresan. Una buena respuesta biológica podría estar asociada con un efecto clínico mejor, lo que podría ser útil en futuros estudios para identificar de forma precoz a los pacientes con respuesta al tratamiento.

Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial

Fazekas F, Lublin FD, Li D, Freedman MS, Hartung HP, Rieckmann P, Sørensen PS, Maas-Enriquez M, Sommerauer B, Hanna K.
Neurology 2008 July; 71 (4): 265-271.

Muchos estudios previos han reportado una reducción en el número de brotes después de un tratamiento a largo plazo con Inmunoglobulina intravenosa en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente, pero la mayoría son estudios pequeños, con diferentes regímenes de tratamiento. En este trabajo se pretende analizar los resultados con dos dosis distintas de una nueva formulación de inmunoglobulinas para eliminar la actividad clínica y de RMN, y su seguridad. Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego contra placebo, con 127 pacientes con 0,2 g/kg, 0,4 g/kg o placebo intravenoso cada cuatro semanas durante 48 semanas. Tras un año de tratamiento no se encontraron diferencias entre los grupos de tratamiento y los de placebo en cuanto a pacientes libres de brotes ni a lesiones activas en RMN. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a efectos adversos. Aunque no aparecieron problemas de tolerancia, este estudio no muestra un efecto beneficioso del tratamiento con inmunoglobulina a estas dosis, y cuestiona seriamente la utilidad de este tratamiento en la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

Oral prednisone taper following intravenous steroids fails to improve disability or recovery from relapses in multiple sclerosis

Perumal JS, Caon C, Hreha S, Zabad R, Tselis A, Lisak R, Khan O.
European Journal of Neurology 2008 July; 15(7): 677-680.

En los pacientes de esclerosis múltiple que presentan un brote se emplea con frecuencia un pulso corto intravenoso de metil-prednisolona seguido de una pauta oral a dosis descendente. En este trabajo se comparan los efectos sobre la discapacidad un año tras el brote entre este tratamiento o únicamente la dosis intravenosa. Se analizaron de forma retrospectiva 285 brotes sucesivos. De éstos, 171 fueron tratados con intravenoso más oral, y 114 sólo con los corticoides intravenosos. No había diferencias entre los grupos en las características basales ni en la EDSS basal, ni a los 3, 6 y 12 meses tras el brote. Estos resultados sugieren que el tratamiento oral añadido al intravenoso no mejora el estado neurológico tras un año de seguimiento. Serían necesarios estudios posteriores para validar estos resultados, y evitar así la dosis oral de esteroides, que aumenta la posibilidad de efectos adversos.

Rituximab in a patient with multiple sclerosis-effect on B cells, plasma cells and intrathecal IgG synthesis

Petereit HF, Moeller-Hartmann W, Reske D, Rubbert A.
Acta Neurologica Scandinavica 2008 June; 117 (6): 399-403.

Se pretende en este trabajo estudiar la evolución de los niveles de inmunoglobulinas, células B y células plasmáticas en sangre y líquido cefalorraquídeo antes y durante el tratamiento con rituximab en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente agresiva. El tratamiento con rituximab produce una mejoría clínica y en RMN muy intensa y mantenida durante un seguimiento de 20 meses. Por el contrario, las células B y plasmáticas en sangre y LCR, que se suprimen al iniciar el tratamiento, reaparecen tras 5-10 meses, siendo el LCR el primer sitio donde vuelven a detectarse. Además, la síntesis intratecal de IgG persiste a lo largo de todo el periodo de tratamiento. Pese a la elevada eficacia clínica demostrada por el rituximab, el mecanismo de acción y la eficacia en series clínicas mayores precisa de posteriores estudios.

MRI activity and neutralizing antibody as predictors of response to IFN-β treatment in MS

Durelli L, Barbero P, Bergui M, Versino E, Bassano MA, Verdun E, Rivoiro C, Ferrero C, Picco E, Ripellino P, Giuliani G, Montanari E, Clerico M.
Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2008 June; 79: 646-651.

No todos los pacientes con esclerosis múltiple presentan una respuesta satisfactoria al tratamiento, y pueden requerir ajustes. Es necesario encontrar indicadores que nos puedan permitir predecir esta respuesta. En este estudio se recogen de forma prospectiva los datos de actividad en RMN y la presencia de anticuerpos neutralizantes frente al interferón durante los primeros seis meses de tratamiento con interferón beta. A los pacientes, además, se les realiza seguimiento clínico durante 18 meses más, hasta completar los primeros dos años de tratamiento. Se analiza la sensibilidad y especificidad de la actividad en RMN, de la presencia de Ac neutralizantes o de ambos en los primeros seis meses de tratamiento para predecir la actividad clínica (brotes o progresión de la discapacidad) en los siguientes 18 meses. Se recogieron los datos de 147 pacientes, en 16 centros. Los parámetros predictivos fueron: Actividad en RMN: sensibilidad 52%, especificidad 80%; Ac. positivos: S 71%, E 66%; Ambos datos: S 71%, E 86%. Como conclusión, la actividad en RMN y la presencia de anticuerpos neutralizantes en los primeros seis meses de tratamiento con interferón beta son útiles para predecir la respuesta clínica a largo plazo, especialmente si se combinan ambos datos.

Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis

Vollmer T, Panitch H, Bar-Or A, Dunn J, Freedman M, Gazda S, Campagnolo D, Deutsch F, Arnold D.
Multiple Sclerosis 2008 June; 1 (5): 663-670.

Se compara en un estudio randomizado la eficacia del tratamiento con acetato de glatirámero sólo o precedido de una pauta corta de mitoxantrona. Participaron en el estudio 0 pacientes con lesiones captantes de gadolinio en RMN, que recibieron durante tres meses, o bien una dosis mensual de 12 mg/m2 de mitoxantrona, o una dosis diaria de 20 mg/día de acetato de glatirámero SC. Después, los dos grupos continuaron con AG diario durante 12 meses. Se realizaron RMN a los 6, 9, 12 y 15 meses de tratamiento. El objetivo primario era la incidencia de efectos adversos, y los secundarios la presencia de lesiones con captación de contraste, los brotes y la variación en la EDSS. Los dos tratamientos fueron bien tolerados, sin efectos adversos. El grupo que recibió mitoxantrona presentó una disminución significativamente mayor en el número de lesiones con captación de contraste. La inmunosupresión breve con mitoxantrona, seguida del tratamiento con AG, resulta ser segura y efectiva, con una disminución de la actividad en RMN precoz y mantenida.

Effect of intravenous methylprednisolone on the number, size and confluence of plaques in relapsing-remitting multiple sclerosis

Zivadinov R, Zorzon M, De Masi R, Nasuelli D, Cazzato G.
Journal of Neurological Sciences 2008 April; 267 (1-2): 28-35.

El objetivo del estudio que se presenta es valorar el efecto de los pulsos intravenosos de metilprednisolona (IVMP) a largo plazo sobre el crecimiento y la confluencia de las lesiones en T2 en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. 88 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir pulsos regulares de IVMP más pauta descendente oral, o bien a recibir únicamente este tratamiento en caso de brote. Se completó el seguimiento sin otro tratamiento modificador de la enfermedad por cinco años en 81 pacientes. Los pulsos de IVMP fueron cada meses los primeros 3 años y después cada 6 meses. Tras terminar el estudio, los pacientes que recibieron pulsos periódicos de IVMP presentaban menos lesiones confluentes en T2 y menos lesiones grandes en T2, aunque presentaban más lesiones pequeñas en T2. El tratamiento con pulsos de IVMP previene la confluencia de lesiones en T2, que podría estar implicado en el acúmulo de discapacidad, pero no enlentece la acumulación de volumen lesional en T2, y aparecen más lesiones pequeñas en el brazo tratado.

Therapeutic plasma exchange combined with immunomodulating agents in secondary progressive multiple sclerosis patients

Grapsa E, Triantafyllou N, Rombos A, Lagouranis A, Dimopoulos MA.
Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008 April; 12 (2): 10 -108.

En este trabajo se presentan los datos de 10 pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que habían sido tratados con agentes inmunomoduladores, en los que además se añadió tratamiento mediante plasmaféresis. Los pacientes incluidos habían sufrido un deterioro importante en su enfermedad en el año previo. Se realizó la plasmaféresis tres veces por semana durante dos semanas, y después una vez por semana, o bien una vez al mes en los pacientes estables. Tras 18 meses, los pacientes abandonaron el tratamiento inmunomodulador, quedando sólo con la plasmaféresis. No aparecieron efectos adversos, ni se registró ningún brote. Después de 36 meses de tratamiento, en cinco de los pacientes se estabilizó la evolución de la discapacidad, y en dos, ésta se enlenteció. Tres de los pacientes abandonaron el tratamiento, uno por náuseas que no cedían y dos por causas no relacionadas con el tratamiento. En nuestra serie, la plasmaféresis periódica se asoció con un menor acúmulo de déficit neurológico valorado mediante EDSS sin efectos adversos en los pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria.

Therapeutic effects of combined treatment with ribavirin and tiazofurin on experimental autoimmune encephalomyelitis development: Clinical and histopathological evaluation

Stojkov D, Lavrnja I, Pekovic S, Dacic S, Bjelobaba I, Mostarica-Stojkovic M, Stosic-Grujicic S, Jovanovic S, Nedeljkovic N, Rakic L, Stojiljkovic M.
Journal of Neurological Science 2008 April 15; 267 (1-2): 76-85.

La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) es un modelo animal de esclerosis multiple y una herramienta eficaz en la evaluación preclínica de varias sustancias antes de su uso en humanos. La ribavirina y la tiazofurina son análogos del nucleósido purina, con un amplio espectro de propiedades antivirales, antitumorales y antiinflamatorias. Se propone en este estudio que el tratamiento combinado con estas sustancias administrado en la fase efectora de la EAE puede atenuar la severidad de la enfermedad, tanto clínica como patológica. La ribavirina se administra diariamente a dosis de 30 mg/kg y tiazofurina en días alternos a dosis de 10 mg/kg durante 15 días. Se detectó una disminución de los signos clínicos y una recuperación más rápida. Se redujo el número de células T, macrófagos y microglía. No se encontraron en el grupo tratado áreas de desmielinización ni de daño axonal, a diferencia del grupo control, donde aparecieron múltiples áreas de daño axonal y desmielinización. El tratamiento combinado de estas dos sustancias suprime la EAE en curso y previene la desmielinización y el daño axonal, pudiendo representar una terapia potencial para la esclerosis múltiple.

Long-term benefits of exercising on quality of life and fatigue in multiple sclerosis patients with mild disability: a pilot study

McCullagh R, Fitzgerald AP, Murphy RP, Cooke G.
Clinical Rehabilitation 2008 March; 22 (3): 206-214.

Se pretende demostrar objetivamente el beneficio del ejercicio en la calidad de vida y la fatiga de los pacientes con esclerosis múltiple. Los pacientes realizan dos sesiones semanales en un gimnasio hospitalario, y una en domicilio, durante tres meses, junto con un grupo control sin ejercicio. Se evalúan basalmente, a los tres meses y tras otros tres meses ya sin ejercicio, mediante varias escalas para calidad de vida y fatiga. Los pacientes que realizan el programa de ejercicio presentan un incremento significativo en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la fatiga, que permanece significativo tras otros tres meses de seguimiento. Como conclusión, vemos que un programa trimestral de ejercicio mejora la calidad de vida, la fatiga y la tolerancia al ejercicio de los participantes de forma mantenida tras finalizarlo.

Predictive markers for response to interferon therapy in patients with multiple sclerosis

Malucchi S, Gilli F, Caldano M, Marnetto F, Valentino P, Granieri L, Sala A, Capobianco M, Bertolotto A.
Neurology 2008 March; 70: 1119-1127.

Tras el tratamiento prolongado con interferón beta a menudo aparecen anticuerpos contra interferón. Un subgrupo de ellos son de naturaleza neutralizante, asociados con una eficacia clínica disminuida. La proteína A de resistencia al Mixovirus (MxA) ha demostrado ser un marcador fiable de la bioactividad del interferón beta. Los autores analizan el valor pronóstico en el riesgo de presentar un brote de los pacientes tratados con interferón beta del ARN mensajero de MxA, y de los anticuerpos anti-interferón, tanto de todos como sólo de los neutralizantes. Se realizó un estudio a tres años con 137 pacientes tratados con interferón. Los resultados muestran que tanto MxA como los anticuerpos neutralizantes predicen el riesgo de nuevos brotes. El hecho de que la medición de la MxA sea más fácil técnicamente, y de la significación pronóstica ligeramente más intensa hacen que este marcador pueda ser preferible para monitorizar a los pacientes tratados con interferón beta.

Short-term combination of glatiramer acetate with IV steroid treatment preceding treatment with GA alone assessed by MRI-disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis

De Stefano N, Filippi M, Hawkins C.
Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266 (1-2): 44-50.

Se evalúa el beneficio de los esteroides intravenosos como tratamiento inicial adyuvante al acetato de glatiramer, en cuanto a eficacia en RMN. Se seleccionaron 89 pacientes con >2 lesiones captantes de gadolinio en la RMN inicial. Se administró acetato de glatiramer diario y 1 g. mensual de metilprednisolona intravenosa durante seis meses, seguido de 6 meses solo con acetato de glatiramer. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada tres meses y RMN basal y al mes 5, 6, 11 y 12. Se encuentra una reducción significativa del 65% en las lesiones captantes a los seis meses, que se mantiene en los siguientes seis. El tratamiento es bien tolerado, con un perfil de seguridad similar al del acetato de glatiramer solo. Esta combinación de tratamientos resulta segura, y los datos de RMN sugieren que puede proporcionar una reducción precoz y mantenida de la actividad de la enfermedad en los pacientes con esclerosis múltiple.

Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: An open-label comparative study of efficacy and safety

Zipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Pia Amato M.
Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266 (1-2): 25-30.

El objetivo de este trabajo es comparar la eficacia y seguridad de la mitoxantrona y la ciclofosfamida como tratamiento de segunda línea en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva o recurrente remitente activa. La mitoxantrona fue administrada a dosis de 8 mg/m2 mensualmente durante 3 meses, y después trimestralmente, hasta una dosis total de 120 mg/m2. La ciclofosfamida se administró a dosis de 700 mg/m2 mensualmente durante 12 meses, y después bimestralmente durante otros 24 meses. Después de un periodo de seguimiento de 3,6 años no se encontraron diferencias en cuanto a tiempo hasta el primer brote, aunque el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue ligeramente menor en el grupo de mitoxantrona. Después de 12 meses de tratamiento, las RMN activas se redujeron en un 69% en el grupo de mitoxantrona y en un 63% del grupo de ciclofosfamida. El abandono del tratamiento debido a efectos secundarios fue más frecuente en el grupo de ciclofosfamida, aunque el perfil de tolerabilidad fue aceptable en ambos grupos.

Deferiprone, an orally deliverable iron chelator, ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis

Mitchell KM, Dotson AL, Cool KM, Chakrabarty A, Benedict SH, Levine SM.
Multiple Sclerosis 2007 November; 13 (9): 1118-1126.

La dexferoxamina es un quelante del hierro que suprime la actividad de la enfermedad en la encefalomielitis alérgica experimental y ha sido probada en estudios piloto para la esclerosis múltiple. El régimen de administración de esta sustancia es complicado y propicia las complicaciones. Se han creado quelantes del hierro que eliminan estas complicaciones, y en este trabajo se valora su efecto sobre la EAE. Se administra a los ratones con EAE deferiprone (150 mg/kg) o agua mediante sonda. Los ratones con el fármaco tenían significativamente menos actividad de la enfermedad y niveles más bajos de infiltrados de células inflamatorias. Estos resultados sugieren la necesidad de continuar los estudios con esta sustancia.

Vagal nerve stimulation improves cerebellar tremor and dysphagia in multiple sclerosis

Marrosu F, Maleci A, Cocco E, Puligheddu M, Barberini L, Marrosu MG.
Multiple Sclerosis 2007 November; 13: 1200-1202.

La estimulación del nervio vago se emplea como tratamiento para la epilepsia. En este artículo se presentan los resultados de este tratamiento en tres pacientes de EM con temblor postural cerebeloso y disfagia, encontrándose beneficios después de un periodo de 2 a 3 meses. Estos resultados sugieren una aplicación terapéutica adicional para la estimulación del nervio vago.

Mitoxantrone treatment in multiple sclerosis: a 5-year clinical and MRI follow-up

Buttinelli C, Clemenzi A, Borriello G, Denaro F, Pozzilli C, Fieschi C.
European Journal of Neurology 2007 November; 14 (11): 1281-1287.

El tratamiento con mitoxantrona está aprobado en pacientes con esclerosis múltiple progresiva, o recurrente-remitente con empeoramiento rápido. Se realiza un estudio prospectivo en abierto para evaluar la eficacia y seguridad de este tratamiento. Se reclutan cincuenta pacientes que reciben 8 mg/m2 intravenosos cada 2 meses, hasta un total de 12 infusiones (dos años), con tres años de seguimiento sin tratamiento. Se controló la eficacia del tratamiento mediante clínica y RMN basal, tras el tratamiento y tras cada año de seguimiento. Cinco pacientes (10,2%) debieron abandonar el tratamiento debido a los efectos adversos. Quince (30,6%) mostraron progresión de la EDSS durante el tratamiento y nueve (18,4%) durante el seguimiento. Al inicio, diecisiete (34,7%) pacientes tenían lesiones que realzaban con gadolinio en la RMN, sólo nueve (18,4%) tras el tratamiento y ninguno tras el seguimiento. Como conclusión se encontró progresión en un tercio de los pacientes durante el tratamiento y un quinto durante el seguimiento. Esto sugiere un efecto beneficioso diferido después del tratamiento con mitoxantrona, tras acabar el cual sólo una pequeña parte de los pacientes presentó progresión de la discapacidad.

The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies. Results from AFFIRM and SENTINEL

Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C, Galetta SL, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, O’connor PW, Phillips JT, Polman CH, Radue EW, Rudick RA, Stuart WH, Lublin FD, Wajgt A, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, Lynn F, Panzara MA; for the AFFIRM and SENTINEL Investigators.
Neurology 2007 October; 69: 1421-1403

El objetivo es determinar la incidencia y efectos clínicos de los anticuerpos que aparecen durante el tratamiento con natalizumab. En estos dos ensayos se obtuvieron muestras para determinar la presencia de anticuerpos de forma basal y cada 12 semanas. Los pacientes se clasificaron según esto en positivos transitorios o persistentes según si tenían una sola determinación positiva o más de una. La incidencia de anticuerpos positivos de forma persistente en el estudio AFFIRM es del 6%. En estos pacientes se encuentra una disminución de la eficacia clínica en cuanto a progresión de la discapacidad, tasa de brotes y RMN. Además, presentan una tasa significativamente mayor de efectos adversos con la infusión. Los resultados del ensayo SENTINEL fueron similares, excepto en cuanto a la progresión de la discapacidad, que no mostraba significación. En aquellos pacientes con respuesta clínica subóptima o reacciones con la infusión, debería considerarse la determinación de los anticuerpos contra el natalizumab.

Health-related quality of life in multiple sclerosis: effects of natalizumab

Rudick RA, Miller D, Hass S, Hutchinson M, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Giovannoni G, Havrdova E, Kappos L, Lublin FD, Miller DH, O’connor PW, Phillips JT, Polman CH, Radue EW, Stuart WH, Wajgt A, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, Lynn F, Panzara MA, AFFIRM and SENTINEL Investigators.
Annals of Neurology 2007 October; 62 (4): 335-346.

En este artículo se presentan los datos de la relación entre la calidad de vida y la actividad de la enfermedad en los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente, y el impacto del tratamiento con natalizumab, según los datos de los estudios AFFIRM y SENTINEL. Se realizaron varios test de forma basal y a la semana 24, 52 y 104 (SF-36 y escala analógica visual). Los resultados basales fueron peores en los pacientes que en la población general, y se correlacionan con la EDSS, la progresión de la discapacidad, el número de brotes y el aumento de volumen de las lesiones cerebrales. En el estudio AFFIRM los pacientes con natalizumab presentaban resultados significativamente mejores en la semana 104. Los resultados demuestran que la calidad de vida está disminuida en los pacientes de esclerosis múltiple recurrente-remitente, correlacionándose con la gravedad de la enfermedad valorada tanto con exploración neurológica como con RMN de cráneo, y mejora significativamente con el tratamiento con natalizumab.

Exploring recombinant human erythropoietin in chronic progressive multiple sclerosis

Ehrenreich H, Fischer B, Norra C, Schellenberger F, Stender N, Stiefel M, Sirén AL, Paulus W, Nave KA, Gold R, Bartels C.
Brain 2007 October; 133: 2577-2588.

Basándose en el efecto neuroprotector multifactorial de la eritropoyetina recombinante humana en modelos experimentales, los autores diseñan este estudio en pacientes con EM crónica progresiva. Los objetivos principales del estudio son evaluar la seguridad de altas dosis de eritropoyetina intravenosa en EM y recoger la primera evidencia de la eficacia potencial en cuanto a parámetros clínicos. Se trataron 8 pacientes de EM, cinco con dosis altas (48.000 IU), tres con dosis bajas (8.000 UI) y dos pacientes con enfermedad de Parkinson sin tratamiento como controles. Se siguieron durante 54 semanas: 6 semanas previas al tratamiento, 12 semanas de tratamiento con dosis semanales, 12 semanas con dosis cada dos semanas y 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En los pacientes tratados con dosis altas de EPO se encontró una mejoría en los test cognitivos y una reducción en la escala EDSS, que persistió de tres a seis meses tras suspender el tratamiento. En los pacientes con dosis bajas y en los controles no se encontró mejoría. No se observaron efectos adversos ni problemas de seguridad, y apenas hubo que realizar sangrías. Este estudio piloto demuestra la necesidad de realizar ensayos clínicos controlados con EPO a altas dosis en pacientes de EM crónica progresiva.

Pregnancy in multiple sclerosis patients treated with immunomodulators prior to or during part of the pregnancy: a descriptive study in the Spanish population

De las Heras V, De Andres C, Tellez N, Tintoré M, and on behalf of the EMPATIE Study Group, Spain.
Multiple Sclerosis 2007 September; 13 (8): 981-984.

En este estudio se recogen de forma retrospectiva datos de pacientes con esclerosis múltiple que recibieron tratamiento con fármacos inmunomoduladores antes o durante el embarazo. Se trata de un estudio multicéntrico realizado en España revisando 1.286 registros clínicos, de los cuales aproximadamente un 2% fueron mujeres expuestas a estos fármacos que quedaron embarazadas. La mayoría de los embarazos comenzaron después de suspender los fármacos, pero en algunos casos el embarazo no fue planificado, y se produjo exposición accidental al fármaco en el primer trimestre. La frecuencia de aparición de aborto o malformaciones fue similar en estos casos que en el resto. La tasa de brotes fue menor durante el embarazo, aumentando en el trimestre siguiente al parto. La EDSS media no se modificó durante el estudio.

Botulinum injections for the treatment of bladders ymptoms of multiple sclerosis

Kalsi V, Gonzales G, Popat R, Apostolidis A, Elneil S, Dasgupta P, Fowler CJ.
Annals of Neurology 2007 September 21; 62 (5): 452-457.

El objetivo del estudio es demostrar la eficacia y el impacto sobre la calidad de vida de las inyecciones de toxina botulínica en el músculo detrusor en pacientes con esclerosis múltiple. Se trataron 43 pacientes de esclerosis múltiple con incontinencia y urgencia severa con inyecciones de toxina en el detrusor. Se recogieron datos sobre evaluación cistométrica vesical, calidad de vida y uso de medicación para la continencia antes del tratamiento y 4 y 16 semanas después de la inyección. Se encontró mejoría significativa en los episodios de incontinencia y de urgencia urinaria, frecuencia urinaria diaria y nicturia. A pesar de que el 98% de los pacientes debían realizarse autosondajes después del tratamiento, se encontraron mejorías en todas las mediciones de calidad de vida. La duración media del efecto fue de 9,7 meses, y los resultados se mantuvieron en inyecciones repetidas. Como conclusión, el empleo de inyecciones mínimamente invasivas de toxina botulínica muestra una mejoría prolongada en los problemas de incontinencia de los pacientes con esclerosis múltiple.

Mitoxantrone treatment in patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis

Cocco E, Marchi P, Sardu C, Russo P, Paolillo A, Mascia MG, Solla M, Frau J, Lorefice L, Massole S, Floris G, Marrosu MG.
Multiple Sclerosis 2007 September; 13 (8): 975-980.

Se analizan los datos de 45 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, con menos de cinco años de historia de la enfermedad, tratados con mitoxantrona. Se realiza un seguimiento medio de 3,6 años. Un paciente desarrolló leucemia cuatro meses después de acabar el tratamiento. No aparecieron más efectos adversos. Se encontró un significativo aumento en la EDSS y disminución en la tasa de brotes, tanto al final del tratamiento como tras el seguimiento. Al final del tratamiento el 53% de los pacientes no habían aumentado las lesiones activas en T2, y el 73% no mostraba aumento de las lesiones nuevas en T1. Al seguimiento, el 91% de los pacientes tenía parámetros de RMN estables, sin signos de actividad. A pesar de sus potenciales efectos adversos la mitoxantrona debe ser considerada una opción en pacientes seleccionados con formas iniciales muy agresivas de esclerosis múltiple.

Daclizumab phase II trial in relapsing and remitting multiple sclerosis: MRI and clinical results

Rose JW, Burns JB, Bjorklund J, Klein J, Watt HE, Carlson NG.
Neurology 2007 August 21; 69 (8): 785-789.

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado específico contra la cadena alfa del receptor de la interleukina 2, que ha demostrado efectos terapéuticos en esclerosis múltiple. En este estudio se seleccionan nueve pacientes en tratamiento con interferón, con brotes y lesiones con captación de contraste en RMN. Se administra daclizumab 1 mg/kg intravenoso dos veces en el primer mes, seguido de otra dosis cada 4 semanas. Durante los 5,5 primeros meses los pacientes continuaron con el interferón, quedando a partir de ese momento en monoterapia con daclizumab. Aquellos pacientes que presentaron lesiones captantes nuevas se reiniciaron con interferón junto con daclizumab a 1,5 mg/kg cada 4 semanas. Se realizan RMN y valoraciones clínicas cada mes desde tres meses antes de iniciar el tratamiento hasta un máximo de 27,5 meses tras el inicio. Se encontró eficacia en todas las variables medidas: lesiones cantantes nuevas y totales, brotes, tiempo invertido en caminar 25 metros y EDSS. El daclizumab demuestra eficacia reduciendo las lesiones con captación de contraste y mejorando la situación clínica en pacientes con esclerosis múltiple con enfermedad activa no controlada con interferón. En este estudio se demuestra esta eficacia sostenida en el tiempo, apoyando la realización de nuevos ensayos con esta sustancia.

Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study

Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalbán X, Barkhof F, Radü EW, Bauer L, Dahms S, Lanius V, Pohl C, Sandbrink R; BENEFIT
Study Group. Lancet 2007 August 4; 370 (9585): 389-397.

Muchos estudios han demostrado que el inicio del tratamiento con interferón beta en pacientes con un primer episodio sugestivo de esclerosis múltiple retrasa la conversión en EM clínicamente definida. El objetivo de este trabajo es determinar si el inicio precoz del tratamiento previene la aparición de la discapacidad en la esclerosis múltiple. En la fase inicial del estudio BENEFIT se randomizaron 468 pacientes con un primer episodio clínico y al menos dos lesiones en RMN, para recibir placebo o interferón beta-1b subcutáneo a días alternos durante dos años, o hasta el diagnóstico de esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS). Tras esta fase, los pacientes entraron en una fase de seguimiento en tratamiento abierto con interferón. Este análisis programado tres años tras la randomización compara los efectos del tratamiento precoz con interferón con aquellos pacientes que recibieron el tratamiento mas tarde, tras la conversión a CDMS o tras dos años en el estudio. Los pacientes que iniciaron el tratamiento de forma precoz tienen un riesgo de conversión a CDMS un 41% menor (p=0,0011) y el riesgo de progresión de la discapacidad se reduce en un 40% (p=0,0022) respecto a los pacientes en los que se retrasó el inicio del tratamiento.

Treatment of early-onset multiple sclerosis with intramuscular interferonbeta-1a: long-term results

Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M, Gallo P, Marrosu MG, Martinelli V, Milanese C, Moiola L, Milani N, La Mantia L, Patti F, Pozzilli C, Trojano M, Comi G, Zaffaroni M.
Neurological Sciences 2007 June; 28 (3): 127-132.

El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del interferón beta 1-a Intramuscular (Avonex®) semanalmente en pacientes con inicio de los síntomas en la infancia o la adolescencia. Se incluyeron en el estudio 52 pacientes con inicio de la enfermedad y del tratamiento por debajo de los 16 años, al menos con 6 meses de tratamiento en el momento de la inclusión. Se realizaron evaluaciones clínicas y de laboratorio cada tres meses. Tras un tiempo en tratamiento de 42,9 +/-19,9 meses, se redujo la tasa de brotes y se mantuvo estable la EDSS. Los efectos adversos aparecieron en el 67% de los pacientes (síndrome flu-like 33%, cefalea 29%, mialgias 21%, fiebre 11%, fatiga 6%, náuseas y vómitos 6% y reacción cutánea 4%), la mayoría de las veces de forma transitoria. El interferón Beta 1-a intramuscular demuestra ser efectivo y bien tolerado en estos pacientes con esclerosis múltiple en edad pediátrica.

Testosterone treatment in multiple sclerosis: a pilot study

Sicotte NL, Giesser BS, Tandon V, Klutch R, Steiner B, Drain AE, Shattuck DW, Hull L, Wang HJ, Elashoff RM, Swerdloff RS, Voskuhl RR.
Archives of Neurology 2007 May; 64 (5): 683-688.

Los hombres son menos susceptibles a padecer enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple. El tratamiento con testosterona disminuye los efectos de la encefalitis alérgica experimental, pero el efecto de los suplementos de testosterona en hombres con esclerosis múltiple no es conocido. En este trabajo se administra a 10 pacientes varones con esclerosis múltiple un suplemento de testosterona en gel (10 mg de gel conteniendo 100 mg de testosterona) de forma diaria durante 12 meses, precedido de un periodo de observación de 6 meses. Se realizan valoraciones clínicas de discapacidad y cognición, junto con RMN mensuales valorando volumen cerebral total y lesiones captadoras de contraste. Tras un año de tratamiento con testosterona encontramos una mejoría en la valoración cognitiva y un enlentecimiento de la atrofia cerebral. No encontramos un efecto significativo en las lesiones captadoras de gadolinio. Estos hallazgos sugieren que la testosterona tiene un potencial efecto neuroprotector en los hombres con esclerosis múltiple recurrente-remitente.

Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain: A double-blind placebo-controlled cross-over trial

Wissel J, Haydn T, Muller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, Schelosky LD.
Journal of Neurology 2006 October; 253 (10): 1337-1341.

Se presenta un estudio doble ciego contra placebo en dos fases para evaluar la eficacia y seguridad de dosis bajas del cannabinoide sintético nabilona (un mg al día) en el dolor relacionado con la espasticidad. Se incluyeron 13 pacientes, acabando 11 el estudio. Se encontró una disminución del dolor en los pacientes durante el nabilona, sin cambios en espasticidad, función motora ni actividades de la vida diaria. Cinco pacientes presentaron efectos secundarios, que fueron leves y similares a placebo en casi todos, precisando suspender la medicación únicamente un paciente con nabilona, por debilidad transitoria de las piernas. La nabilona a dosis de un MG al día demuestra ser una opción segura y de fácil aplicación en pacientes con dolor relacionado con la espasticidad que no responde a otros tratamientos.

Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis

Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O’Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW
New England Journal of Medicine 2006 September 14; 355 (11): 1124-1140.

Fingolimod (FTY720) es un nuevo inmunomodulador por vía oral que se está ensayando en la EM. Se presentan los datos de un ensayo con 281 pacientes a los que se trata con fingolimod 1,25 mg, 5 mg o placebo una vez al día. Se realizó un seguimiento durante 6 meses con evaluaciones clínicas y de RMN mensuales. Después se extendió el estudio otros 6 meses, randomizando el brazo placebo entre las dos dosis. El número medio de lesiones con realce de gadolinio fue significativamente menor en los dos brazos de medicación respecto a placebo. La tasa anualizada de brotes también fue significativamente menor. Estos resultados se mantuvieron bajos en la fase de extensión en los grupos que iniciaron con medicación, y descendieron en el grupo que inicio el tratamiento tras el placebo. Los efectos secundarios fueron transitorios en su mayor parte. Se asocia con una reducción inicial en la frecuencia cardiaca y una leve disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Tras estos resultados, está garantizada la evaluación de fingolimod como tratamiento para la EM en estudios a largo plazo.

Interferon-beta response in multiple sclerosis associated with pre-treatment disability

Fernández-Fernández O, Fernández-Sánchez VE, Mayorga C, Guerrero-Fernández M, León A, Tamayo-Toledo JA, Alonso A, Romero F, Leyva L, Luque G, de Ramón E.
Revista de Neurología 2006 September 16-30; 43 (6): 322-329.

El objetivo del estudio es analizar la influencia en la respuesta al tratamiento con interferón beta de las características clínicas previas y los anticuerpos neutralizantes (NABs). Se analizan las características clínicas y la presencia de NABs en 96 pacientes de esclerosis múltiple. Las características clínicas basales fueron similares en pacientes respondedores y no respondedores, excepto por una EDSS basal significativamente más alta en los no respondedores. El tiempo hasta el primer brote y los pacientes libres de brotes durante el tratamiento fueron mayores en los pacientes sin NABs. Se concluye que la respuesta al tratamiento con interferón beta está significativamente asociada con la discapacidad previa al tratamiento medida mediante la EDSS. La presencia de NABs para interferón beta representa un efecto negativo sobre los brotes.

Effect of the treatment with methylprednisolone on the cerebrospinal fluid and serum levels of CCL2 and CXCL10 chemokines in patients with active multiple sclerosis

Moreira MA, Tilbery CP, Monteiro LP, Teixeira MM, Teixeira AL
Acta Neurologica Scandinavica 2006 August; 114 (2): 109-113.

Según muchos estudios, las quimioquinas CCL2 y CXCL10 están implicadas en la patogénesis de la esclerosis múltiple. En este estudio se analizaron los valores de estas quimioquinas en 14 pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente en actividad, antes y después del tratamiento con metilprednisolona intravenosa (500 mg al día, cinco días). Se tomaron muestras de suero y líquido cefalorraquídeo antes del tratamiento, al acabarlo y un mes después, así como de 14 controles sanos. Los pacientes tenían valores basales en líquido cefalorraquídeo elevados de CXCL10 y disminuidos de CCL2 respecto a los controles sanos. Tras el tratamiento los pacientes presentaron mejoría clínica, y los valores de ambas quimioquinas se modificaron hasta el rango normal. Se propone la utilidad de estas quimioquinas como marcadores de los brotes y la respuesta al tratamiento en la esclerosis múltiple.

Levocarnitine administration in multiple sclerosis patients with immunosuppressive therapy induced fatigue

Lebrun C, Alchaar H, Candito M, Bourg V, Chatel M.
Multiple Sclerosis 2006 June; 12 (3): 321-324.

En este estudio se determinan niveles de carnitina séricos en pacientes de esclerosis múltiple con y sin fatiga inducida por tratamiento modificador, y los efectos en este síntoma del tratamiento sustitutivo con levocarnitina. Los niveles de carnitina fueron menores en pacientes tratados respecto a los no tratados y los controles. Aquellos pacientes con niveles plasmáticos bajos de carnitina recibieron un suplemento de levocarnitina oral (3-6 g/día). El 63% de los pacientes tratados con fármacos modificadores presentan disminución de la intensidad de la fatiga al asociar al tratamiento levocarnitina vía oral, especialmente en aquellos que recibían tratamiento con ciclofosfamida o con interferón beta.

Levetiracetam for cerebellar tremor in multiple sclerosis: An open-label pilot tolerability and efficacy study

Striano P, Coppola A, Vacca G, Zara F, Brescia Morra V, Orefice G, Striano S.
Journal of Neurology 2006 May; 12 (online).

Se presenta un estudio abierto para evaluar la eficacia del Levetiracetam en el tratamiento del temblor en pacientes con esclerosis múltiple. Catorce pacientes con temblor cerebeloso de años de evolución (de 3 a 14) son tratados con levetiracetam comenzando con 500 mg dos veces al día durante una semana seguido de aumento de 500 mg dos veces al día cada semana hasta una dosis máxima de 50 mg/kg/día. Se realizó una evaluación al inicio y dos semanas tras la fase de titulación. Terminaron el estudio once pacientes. Todos ellos presentaron mejoría en el temblor, tanto subjetiva como en las escalas de valoración realizadas. En los pacientes que terminaron el estudio, el fármaco fue bien tolerado. Por tanto, el levetiracetam puede ser útil en el manejo del temblor cerebeloso en pacientes con esclerosis múltiple, pudiendo ensayarse el tratamiento de forma fácil debido a la buena tolerancia, aunque serán necesarios estudios a más largo plazo para valorar si esta eficacia es sostenida en el tiempo.

Randomized, controlled trial of dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect in multiple sclerosis

Panitch HS, Thisted RA, Smith RA, Wynn DR, Wymer JP, Achiron A, Vollmer TL, Mandler RN, Dietrich DW, Fletcher M, Pope LE, Berg JE, Miller A.
Annals of Neurology 2006 May; 59 (5): 780-787.

El tratamiento con cápsulas de dextrometorfano más quinidina ha demostrado mejorar la afectación pseudobulbar en esclerosis lateral amiotrófica. En este estudio se analizan los resultados en pacientes con esclerosis múltiple, con resultados también positivos.

Mitoxantrone versus Cyclophosphamide in secondary-progressive multiple sclerosis

Perini P, Calabrese M, Tiberio M, Ranzato F, Battistin L, Gallo P.
Journal of Neurology 2006 April; 11 (online).

Se realiza un estudio comparativo con cincuenta pacientes de características similares, todos ellos con esclerosis múltiple secundaria progresiva. Se administra a la mitad de los pacientes mitoxantrona y a la otra mitad ciclofosfamida durante dos años. Se realizan controles clínicos cada tres meses y de RMN al inicio y tras cada año de tratamiento. Los resultados en cuanto a clínica y RMN fueron similares en ambos fármacos, produciendo los dos disminución de la tasa de recaídas y de la progresión de la discapacidad. La seguridad de ambas fue aceptable. Únicamente se encontró diferencia significativa en el coste total del tratamiento, siendo más económica la ciclofosfamida. Ambos fármacos, por tanto, deben ser considerados opciones terapéuticas en pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria de curso rápido.

Effects of donepezil on memory and cognition in multiple sclerosis

Christodoulou C, Melville P, Scherl WF, Macalister WF, Elkins LE, Krupp LB.
Journal of Neurological Sciences 2006 April; 18 (online).

Se realiza un ensayo doble ciego contra placebo en 69 pacientes de esclerosis múltiple con problemas de memoria iniciales. Se evalúan al inicio y tras 24 semanas de tratamiento. Se observa mejoría en el aprendizaje y la memoria tras el tratamiento con donepecilo. Serán necesarios estudios multicéntricos con mayor volumen de pacientes para confirmar estos hallazgos.

A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses

O´Connor PW, Li D, Freedman MS, Bar-Or A, Rice GP, Confavreux C, Paty DW, Stewart JA, Scheyer R.
Neurology 2006 March 66 (6): 894-900.

Se presenta un estudio randomizado, doble ciego contra placebo, donde se analiza la seguridad y la eficacia de la Teriflunomida por vía oral en la esclerosis múltiple con brotes. Se randomizan 179 pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente (n = 157) o secundaria progresiva con brotes (n = 22), para recibir placebo, 7 mg/día o 14 mg/día de Teriflunomida durante 36 semanas. Se realizaron RMN cada 6 semanas. En el grupo tratado con Teriflunomida se encontraron significativamente menos lesiones con realce en T1, menos lesiones en T2 por RMN y menos nuevas lesiones en T2. En los pacientes tratados con 14 mg/día además la tasa de brotes y la progresión de la discapacidad fue menor que en el grupo placebo. Los efectos secundarios fueron similares en los tres grupos. La Teriflunomida por vía oral se ha mostrado por tanto eficaz en la reducción de las lesiones en RMN con buena tolerancia, en pacientes con esclerosis múltiple Recurrente Remitente.

A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis

Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW;
AFFIRM Investigators. New England Journal of Medicine 2006 March 2; 354 (9): 899-910.

En este artículo se exponen los resultados de un ensayo fase III con Natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple con brotes. Se incluyeron 942 pacientes, 627 de los cuales recibieron tratamiento con Natalizumab 300 mg intravenosos cada 4 semanas durante más de dos años y el resto de los pacientes recibieron placebo. En los pacientes con tratamiento activo se redujo de forma significativa el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad, la tasa de brotes, y las lesiones nuevas o aumentadas en T2. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga y reacciones alérgicas, apareciendo reacciones graves de hipersensibilidad en el 1% de los pacientes (n = 8). Por tanto, el Natalizumab se muestra eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple con brotes como tratamiento único, con una tasa de efectos adversos baja.

Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis

Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, Lublin FD, Weinstock-Guttman B, Wynn DR, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW;
SENTINEL Investigators. New England Journal of Medicine 2006 March 2; 354 (9): 911-923.

Se presentan los resultados de un estudio en pacientes con esclerosis múltiple en tratamiento con Interferón Beta 1-a IM que presentan brotes a pesar del tratamiento. Se incluyen 1.171 pacientes, que se randomizan para tratarse con 300 mg de Natalizumab intravenoso cada 4 semanas por un periodo de 116 semanas o bien para recibir placebo. Se encuentra que la tasa de brotes y la probabilidad acumulada de progresión son significativamente menores en el grupo tratado con la combinación de productos. Los efectos secundarios del tratamiento combinado son en su mayoría leves. Únicamente cabe destacar dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva diagnosticados en los pacientes que recibían Natalizumab, pero será necesario avanzar más en el estudio del fármaco para determinar los riesgos y beneficios de esta terapia.

Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy

Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, Curfman B, Miszkiel K, Mueller-Lenke N, Sanchez E, Barkhof F, Radue EW, Jager HR, Clifford DB.
New England Journal of Medicine 2006 March 2; 354 (9): 924-933.

Tras el anuncio de que tres pacientes en tratamiento con Natalizumab habían desarrollado leucoencefalopatia multifocal progresiva, se procede a la evaluación del resto de los pacientes que han recibido este tratamiento para determinar si esta enfermedad está presente en algún otro. Se realizó la valoración de los pacientes que habían recibido este tratamiento, tanto en esclerosis múltiple como en enfermedad de Crohn o en artritis reumatoide. Se realizó una valoración de la historia clínica, la exploración física, la Resonancia Magnética Cerebral y el análisis de líquido cefalorraquídeo para el ADN del Virus JC. De los 3.417 pacientes que habían recibido Natalizumab, el 91% realizó la evaluación de seguridad, con un tiempo medio de tratamiento de 17,9 meses. No se confirmaron nuevos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, por lo que el riesgo estimado es de un caso por cada 1000 pacientes, desconociendo cuál podría ser el riesgo en tratamientos a más largo plazo.

Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis

Banwell B, Reder AT, Krupp L, Tenembaum S, Eraksoy M, Alexey B, Pohl D, Freedman M, Schelensky L, Antonijevic I.
Neurology 2006 February; 66 (4): 472-476.

Artículo en el que se analizan de forma retrospectiva 43 pacientes con esclerosis múltiple que han iniciado tratamiento con interferón Beta-1b en la infancia o la adolescencia. Los resultados encontrados en cuanto a efectos adversos y tolerancia son similares a los que aparecen en adultos, aunque quedan pendientes análisis a más largo plazo para valorar posibles efectos sobre los órganos en desarrollo.

Efficacy of Azathioprine on multiple sclerosis new brain lesions evaluated using magnetic resonance imaging

Massacesi L, Parigi A, Barilaro A, Repice AM, Pellicanò G, Konze A, Siracusa G, Taiuti R, Amaducci L.
Archives of Neurology 2005 December; 62: 1843-1847.

La Azatioprina es un inmunosupresor que ha demostrado reducir la tasa de brotes en los pacientes con esclerosis múltiple. En este estudio se analiza el efecto sobre la actividad en Resonancia Magnética. En este estudio en abierto se incluyeron 14 pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente con poco tiempo de evolución, que tuvieran en los últimos seis meses una RMN con al menos 3 lesiones con captación de contraste. Se comenzó tratamiento con Azatioprina a 3 mg/kg/día, ajustando la dosis según el recuento linfocitario y los efectos adversos. Se realizó evaluación con RMN de forma mensual, los seis meses previos y durante seis meses una vez comenzado el tratamiento. Con el tratamiento, el número de lesiones cantantes de contraste se redujo un 50% o más en doce de los catorce pacientes. Además, se encontró disminución significativa de las lesiones nuevas en T2. Los efectos adversos fueron transitorios o desaparecieron al ajustar la dosis. Este estudio demuestra que la Azatioprina a dosis inmunosupresora es efectiva reduciendo las lesiones inflamatorias nuevas en la esclerosis múltiple, con muy buena tolerancia.

A pilot, open label, clinical trial using hydroxyzine in multiple sclerosis.

Logothetis L, Mylonas IA, Baloyannis S, Pashalidou M, Orologas A, Zafeiropoulos A, Kosta V, Theoharides TC.
International Journal of Immunopathology and Pharmacology 2005 October December; 18 (4): 771-778.

Presentan un ensayo abierto con Hidroxicina, un antihistamínico con acción ansiolítica en el tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple. En el ensayo participan 20 pacientes con esclerosis múltiple, con formas recurrente-remitente o recurrente-progresiva, que fueron evaluados con escalas de discapacidad, con un seguimiento medio de doce meses. Se administran 100 mg vía oral al día, combinados con 200 mg de cafeína para evitar el efecto sedante. La mayoría (75%) de los pacientes tras el periodo de seguimiento permanecían estables o presentaban mejoría clínica. Todos menos uno presentaban mejoría del estado de ánimo. Debido al pequeño número de pacientes y al corto seguimiento las conclusiones son limitadas, pero los resultados indican la necesidad de realizar un ensayo clínico doble ciego contra placebo para confirmar estos datos.

Multiple sclerosis: Mitoxantrone promotes differential effects on immunocompetent cells in vitro

Neuhaus O, Wiendl H, Kieseier BC, Archelos JJ, Hemmer B, Stuve O, Hartung HP.
Journal of Neuroimmunology 2005 November; 168 (1-2): 128-137.

Mitoxantrona es un fármaco inmunosupresor aprobado para el tratamiento de formas graves de esclerosis múltiple recurrente remitente o secundaria progresiva. Hasta qué punto el beneficio terapéutico obtenido con la Mitoxantrona es debido a una inmunosupresión amplia o existe un mecanismo específico de acción aún no esta determinado. Los autores realizan estimulación de células mononucleares de sangre periférica de pacientes y de sujetos sanos, en presencia o ausencia de mitoxantrona. Encuentran que la mitoxantrona a dosis bajas interfiere en el proceso inmunológico de forma específica, induciendo apoptosis en las células presentadoras de antígenos.

Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis

Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA.
Neurology 2005 September; 65: 812-819.

En este estudio se presentan los datos de un ensayo con un derivado cannabinoide en pacientes de esclerosis múltiple con dolor de origen central. Se trata de un estudio doble ciego con 66 pacientes de esclerosis múltiple con dolor de origen central, con una duración de cinco semanas. Se administró en forma de spray nasal como tratamiento de rescate. El tratamiento demuestra mejoría significativa en el control del dolor y en el trastorno del sueño, sin efectos adversos de importancia.

Optimization of the safety and efficacy of interferon beta 1b and azathioprine combination therapy in multiple sclerosis

Pulicken M, Bash CN, Costello K, Said A, Cuffari C, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Calabresi PA.
Multiple Sclerosis 2005 April; 11 (2): 169-174.

Presentan un estudio piloto para evaluar la seguridad y eficacia de añadir azatioprina oral a pacientes en tratamiento con interferón Beta 1-b. No aparecen efectos adversos graves, únicamente leucopenia e intolerancia gastrointestinal, que limitan la escalada de dosis. Encuentran una reducción del número de lesiones que captan gadolinio del 65% respecto a los hallazgos basales. Proponen como mejor indicador de la respuesta en resonancia un recuento de leucocitos menor de 4800/mm3.

Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS

Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M, Linde A, Nordle O, Nederman T.
Neurology 2005 March; 64: 987-991

En este artículo se presentan los resultados de un ensayo multicéntrico, doble ciego de dos dosis distintas de Laquinimod en pacientes con esclerosis múltiple. Esta sustancia es un nuevo inmunomodulador, de administración oral. En este estudio a 24 semanas la variable de eficacia tomada en primer lugar es el número acumulado de lesiones activas en RMN. Encuentran que a la dosis mayor (0,3 mg/día) la reducción en este resultado es del 44% respecto al placebo, con buen perfil de seguridad.

Additive effect of the combination of glatiramer acetate and minocycline in a model of MS

Giuliani F, Metz LM, Wilson T, Fan Y, Bar-Or A, Yong VW.
Journal of Neuroimmunology 2005 January; 158 (1-2): 213-221.

La combinación de un antibiótico derivado de la tetraciclina (minociclina) con acetato de glatiramer en ratones con encefalomielitis autoimmune experimental reduce la severidad de la enfermedad, con atenuación de la inflamación, la pérdida axonal y la desmielinización.

IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS

Soelberg Sorensen P, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M.
Neurology 2004 December; 63: 2028-2033.

Los autores encuentran que la administración simultánea de inmunoglobulina intravenosa no mejora la respuesta a la metilprednisolona en los brotes de esclerosis múltiple.

Current clinical perspectives on the treatment of multiple sclerosis

Current clinical perspectives on the treatment of multiple sclerosis
Neurology 2004 December 14; Volume 63 (11). Supplement 5.

Identification of suboptimal responders to immune modulating agents and the role of mitoxantrone in worsening multiple sclerosis
Neurology 2004 December 28; Volume 63 (12). Supplement 6.

Estos dos suplementos, publicados en la revista Neurology en Diciembre del año 2004, hacen una amplia revisión del tratamiento de la esclerosis múltiple, tanto sintomático como modificador de la enfermedad e inmunosupresor. Además, revisan el nuevo papel de la resonancia magnética nuclear en la indicación y en la monitorización del tratamiento.

Efficacy of repeated intrathecal triamcinolona acetonide application in progressive multiple esclerosis patients with spinal symptoms

Hellwig K, Stein FJ, Przuntek H, Muller T.
BMC Neurology 2004 November 7; 4 (1): 18

Se realizan aplicaciones intratecales repetidas de triamcinolona acetonido cada tres días durante tres semanas (6 dosis) en 161 pacientes de esclerosis múltiple con formas progresivas que presentaban síntomas espinales. En todos los pacientes mejoraron la EDSS, el índice de Barthel y la distancia de deambulación. Además, se acortaron las latencias de los potenciales evocados somatosensoriales del n. mediano y del n. tibial. No aparecieron efectos secundarios de importancia, salvo cinco casos de cefalea postpunción, que obligó a suspender el tratamiento, a diferencia de otros estudios con sustancias de aplicación intratecal, en los que apareció un aumento de la incidencia de complicaciones graves (crisis epilépticas sobre todo). Se plantea, debido a estos resultados, la necesidad de llevar a cabo nuevos estudios, controlados, para evaluar el beneficio a largo plazo de este tratamiento.

Donepezil improved memory in multiple sclerosis in a randomized clinical trial

Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, Scherl WF, MacAllister WS, Elkins LE.
Neurology 2004 November; 63: 1579-1585

Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego contra placebo en pacientes de esclerosis múltiple con un déficit cognitivo inicial. Los resultados muestran una mejoría en las escalas empleadas tras 24 semanas de tratamiento con Donepecilo. Se plantea la necesidad de realizar un ensayo multicéntrico con un número de pacientes más significativo.

Suppression of immune system genes by methylprednisolone in exacerbations of multiple sclerosis. Preliminary results

Airla N, Luomala M, Elovaara I, Kettunen E, Knuutila S, Lehtimaki T.
Journal of Neurology 2004 October; 251 (10): 1215-1219.

En pacientes de esclerosis múltiple en brote se analiza la modificación en la expresión de los genes implicados en la activación inmunológica, tras ser tratados con metil-prednisonola intravenosa. Se observa una supresión de la expresión de genes implicados en la diferenciación y activación antígeno-específica de células T.

Intravenous corticosteroids in the postpartum period for reduction of acute exacerbations in multiple sclerosis

de Seze J, Chapelotte M, Delalande S, Ferriby D, Stojkovic T, Vermersch P.
Multiple Sclerosis 2004 October; 10 (5): 596-597.

Realizan un estudio retrospectivo de la tasa de brotes durante el posparto en pacientes de esclerosis múltiple, a lo largo de seis años. Las pacientes atendidas durante los primeros tres años no recibieron tratamiento y las de los últimos tres años fueron tratadas con 1 g. mensual de corticoesteroides intra venosos durante los seis meses siguientes al parto. En este último grupo, aunque la tasa de brotes aumentó respecto a la esperada, este aumento fue significativamente menor que en el grupo sin tratamiento. Por tanto, el empleo intravenoso de corticoesteroides a altas dosis parece ser eficaz para disminuir la incidencia de brotes en el puerperio.

Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, Raz H, Faibel M, Stern Y, Lavie M, Gurevich M, Dolev M, Magalashvili D, Barak Y.
Archives of Neurology 2004 October; 61 (10): 1515-1520.

Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) en pacientes de esclerosis múltiple en fase recurrente han demostrado que reducen la actividad de la enfermedad. A partir de estos datos, se realiza un ensayo clínico randomizado, doble ciego contra placebo en pacientes con un episodio único sugestivo de desmielinizante. Se reclutan dentro de las 6 semanas tras este evento, y se administra cada 6 semanas, durante un año, tratamiento o placebo. Los resultados muestran una reducción significativa en la incidencia de un segundo episodio, así como en la actividad de la enfermedad, detectada mediante RMN en el grupo tratado con IgIV.

Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis

Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M, Schiff E, Achiron R.
Journal of Neurology 2004 September; 251 (9): 1133-1137.

En este estudio retrospectivo sobre 108 pacientes de esclerosis múltiple embarazadas, se diferencian tres grupos: no tratadas, tratadas con inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) durante el puerperio y tratadas con IgIV durante todo el embarazo y el puerperio. Los autores encuentran que la tasa de brotes es menor en las pacientes tratadas durante todo el periodo, e incluso las tratadas durante el puerperio tienen una tasa de brotes menor que las no tratadas. No aparecieron efectos secundarios importantes debidos a la IgIV ni en el embarazo ni en el posparto. Aunque serán necesarios estudios randomizados doble ciego para confirmar estos hallazgos, las IgIV parecen ser útiles en la reducción de la tasa de brotes tras el parto.



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